夏天来了，处处蚊虫咬，一咬一个包，轻易不会消。这类因组胺释放而引起的皮肤鼓起包的痒觉（由蚊子唾液中的甲酸刺激我们的机体而导致），一般可以采用适当的痛觉来“屏蔽”。
还记得小时候被蚊子叮咬的包上被妈妈用指甲盖赐予的十字架的刻痕吗？（图1 ，十字刻痕的包和雄猫咪尾巴下毛绒绒的两个小蛋蛋更配哦）？
其实这类化合物引起的瘙痒还是很好对付的，轻微抓挠可一解瘙痒，并且用药的话也比较有效。
最可怕的是慢性痒（Chronic pruritus），亦称痒觉异化（Alloknesis），指一些无害的轻微触碰而能引起的痒，几乎无解（以痛止痒有害无益）。罹患慢性瘙痒的患者越挠越痒，痒不欲生。这种机体衰老导致的干性皮肤和痒觉异化高度关联，这也给不少上年纪的人带来困扰。
（我可能也上了年纪，痒觉极度敏感，可能这也是我长期关注这领域的原因）
最近Science发文，见图2[1]，介绍了机械力敏感通道Piezo2-Merkel细胞在痒觉异化中的调控作用。文中阐释了这种慢性痒觉的一些内在机制，有望通过靶标Piezo2或者Merkel细胞来达到治痒救人效果。
（小编还记得今年1月份Nature刊载了关于Piezo1结构和门控机制的文章，而且关于Piezo的CNS paper继这这类蛋白被发现以来就没有间断过，Piezo真是发大paper的守护神）Piezo家族到底是何方神圣？
Piezo蛋白是一类跟现在已发现的离子通道不同源的全新的机械敏感阳离子通道，是非常复杂的跨膜蛋白。哺乳动物的Piezo家族有Piezo1和Piezo2两个家族成员。位于细胞膜上的Piezo可以感受外界的机械力刺激从而引发阳离子进出细胞，实现信号转化和传递，进而实现各种生物活动（如触觉、听觉）。
那么科学家如何进行触觉相关的行为实验的呢？难不成要上手去挠小鼠胳肢窝？非也！做科学讲求科学合理，数据至上。所以就算是刺激小鼠皮肤引起痒觉，也要用一支智能的痒痒挠（von Frey technique，图3），它可以准确记录刺激小鼠皮肤的力度和时间，精确控制外部刺激所带来的感觉：从轻微骚挠到痒或痛觉[2]。
他们发现：年老的鼠（年龄大于2年）对轻微的机械刺激（刺激力度从0.02到0.16g）非常敏感（即引发了抓挠行为），而年轻的鼠（2月大的鼠）却不会；但是不同年龄的鼠对组胺或CQ（氯喹）所引起的急性瘙痒、机械痛觉刺激（刺激力度2.0g）、热痛刺激没有显著性差别。
更浅显点讲：爷爷阶段的人对于轻微的刺激（衣服上纤维的刺激或者轻微抓挠）比成年阶段的人更敏感和不耐受（痒觉异化），但是对于被蚊虫叮咬，戳痛，烫痛跟成年阶段差不多。
更令人惊喜的是，他们发现了Merkel细胞的减少和年老小鼠的痒觉异化正相关；即，Merkel细胞越少，皮肤瘙痒越明显。激活Merkel细胞可以减轻这种痒觉。
之后通过进一步实验，他们发现Merkel细胞表面的Piezo2蛋白是感受轻微触碰的通道蛋白，缺失Piezo2的小鼠对于轻微的刺激也表现出高频的抓挠反应。
更浅显点讲：Piezo2在Merkel上的缺失会导致异常的痒觉，且Merkel细胞数量少也跟痒觉异化直接相关。因为干性皮肤或年老皮肤上往往存留更少的Merkel，所以易发痒觉异化。
如果想拯救它们的异常瘙痒，可以(增加Merkel细胞，恐怕是死胡同，难不成给人家每寸皮肤植入一批Merkel细胞吗？受罪不）激活这些Merkel细胞/或细胞上的Piezo2，从而可以更好地门控痒觉（人话：让他们对于无害的触碰如轻微触摸不再产生痒觉，提高这个痒觉感受的阈值），让机体不再一摸就痒，还主人身体一片安宁。
这篇文章首次揭示了“年老和慢性瘙痒条件下，机体因为缺乏机械性痒觉门控而对痒觉异常敏感”。即在感受到无害的触摸时，减少的 Merkel细胞会导致与之形成“突触类似”连接的传入神经纤维（SAI纤维）的放电频率及频数降低和改变其激活的阈值。采取能引起疼痛的抓挠行动，通过刺激仅存的（少量）Merkel细胞的活性而暂时缓解痒觉。但是呢，也只是暂时的。况且，使劲抓挠皮肤有损皮肤的健康。
通过药物刺激提高Merkel 细胞的活性或者靶标激活Merkel细胞上的Piezo2蛋白有望拯救慢性瘙痒症。那么那些慢性痒觉的人，你们的希望在田野上了。
不过，需要先确定这些科学家在人身上获得类似的科研结果，让这些实验室内的科研可以真正造福人类。
编辑神叨叨
重申：慢性瘙痒的病患们别通过疼痛来试图解决痒痒。而这个夏天被蚊子亲亲的亲们，让我们一起以痛止痒并消灭小蚊子们！
参考资料：
[1]. Feng, J., Luo, J., Yang, P., Du, J., Kim, B.S., and Hu, H. (2018). Piezo2 channel-Merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch. Science 360, 530-533.
[2]. Deuis, J.R., Dvorakova, L.S., and Vetter, I. (2017). Methods Used to Evaluate Pain Behaviors in Rodents. Frontiers in Molecular Neuroscience 10.
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