前列腺癌出现进展、复发或雄激素抵抗怎么治？-2014 (

前列腺癌出现进展、复发或雄激素抵抗怎么治？-2014

(2014-10-07 21:48:15)

标签：健康

LHRH激动剂是前列腺转移癌（mPCa）的标准治疗药物。全雄阻断治疗能获得约5 ％的生存获益。对适合的病例实施间歇性内分泌治疗其疗效不亚于连续性内分泌治疗（ADT ）。对于局部进展和转移的前列腺癌，早期ADT较延迟ADT 没有显示出明显的生存获益。局部治疗后复发的定义是根治性前列腺切除术（RP ）后PSA 大于0.2ng/ml ，或放射治疗后至PSA 水平高于PSA最低位＞2ng/m1。RP术后PSA 复发的治疗包括在PSA 小于0.5ng/ml可行挽救性放射治疗（SRT ) ，放射治疗后复发者可行挽救性前列腺切除术（SRP ）或前列腺冷冻切除术。MRI 和PET / CT 对于PSA 小于1.0ng/ml者意义不大，PSA大于20ng/ml时行骨扫描及CT 有一定价值。ADT后随访需监测PSA及睾酮水平，同时注意心血管疾病及代谢综合征的筛查。CRPC 的治疗包括自体免疫细胞疗法、醋酸阿比特龙加强的松（AA/P）、多西他赛化疗（75mg/m2 ，每3 周）。卡巴他赛，AA/P，恩杂鲁胺、镭-223 作为多西他赛的二线治疗也有一定疗效。唑来膦酸和德尼单杭可以防止CRPC 和前列腺癌骨转移患者骨相关事件的发生。

1 ．前列腺癌（PCa）为什么要去势？

由于PCa的生长依赖于雄激素，因此降低或去除身体的雄激素就能使肿瘤细胞萎缩、凋亡。去除雄激素（去势）的方法有手术或药物切除睾丸两种。药物去势主要使用LHRH 激动剂或LHRH拮抗剂。

由于药物去势它具有潜在的撤药后可恢复性，也能实现间歇性ADT，同时避免了睾丸切除术带来的生理上和心理上的不适。所以目前只要患者经济状况许可，大都选择药物去势。

LHRH 激动剂是PCa 的标准内分泌治疗（ADT）药物；LHRH拮抗剂的优点是能快速降低LH 、FSH 及睾酮水平而没有一过性升高现象，对有症状的局部迸展性及转移性前列腺癌具有快速、有效的去势效果。

2.为什么去势了还要使用抗雄激素药物？

由于去势只是清除了睾丸产生的雄激素（占身体雄激素的90%），但肾上腺和肿瘤细胞仍然能产生少量的雄激素，为了阻断这部分雄激素的作用，所以要使用抗雄激素药物。

非甾体类抗雄激素药物尼鲁米特（nilutamide ) 和氟他米特（flutamide ）作为内分泌单药治疗前列腺癌都没有显著疗效。欧洲有一项在1435 例患者（局部进展的M0或M1 Pca参与的两项前瞻性随机试验中，使用比卡鲁胺（15Omg/d ）作为初始单药抗雄治疗与药物去势及手术去势相比，结果显示可以改善M1患者的总生存期（0S)，但对M0患者，比卡鲁胺组的中位生存期短于去势组 ( 63.5月 vs 69.9月）。所以欧洲泌尿外科学会建议：高剂量比卡鲁胺单药治疗也许可以作为局部进展或低PSA值M0前列腺癌患者的选择，但不作为标准治疗的建议。

3、什么情况下要最大程度雄激素阻断（MAB）？

从最新的系统回顾及数据分析显示，使用MAB相比LHRH单药治疗，随访5 年发现取得微小但有统计学意义的生存获益（<5%）。但MAB治疗的患者在性生活、认知功能、体温调节等生活质量(QoL）方面都有所下降，所以建议应根据个体情况权衡利弊后慎重选择。

4、什么是间歇性雄激素阻断（IAD）?

IAD允许去势治疗间期恢复雄激素水平，可以改善患者骨健康，减轻代谢和血液系统的紊乱，减少潮热，同时还能改善性功能,提高了患者的治疗耐受性及生活质量。已经有多项3 期试验（规模最大的试验是SWOG9346）证实在转移或生化复发PCa的治疗中IAD并不劣于全雄阻断(lb）。

Sciarra 等人最近回顾分析了7 项IAD 对比持续雄激素阻断（CAD）的前瞻性机试验（共计4675 例），诱导期3 ~8月不等，设计停止ADI治疗的PSA 水平为低于4ng/m1，中位随访时长从40到108月不等。结果显示：对于转移的Pca患者，IAD 治疗可以获得和CAD 相似的治疗效果，OS的风险比（HR）也基本一致。

IAD 目前已被推荐广泛用于多种临床状况下的PCa 患者，它不再是一个仍需再确证的治疗手段( lb ）。

5、IAD要注意什么？

尽管ADT 治疗中何时停止治疗、何时恢复治疗仍是经验性的，但以下几点是明确的：

① IAD 是间歇性去雄治疗，只有能达到去雄目的药物方可使用。

② 初始诱导周期持续6~9月。

③ 患者获得了明显的PSA 下降才可停止治疗（转移患者PSA 小于4ng/ml，复发患者小于0.5ng/ml）。

④ 重启治疗的标准是发现疾病临床进展或PSA 高于阈值（一般非转移者阈值4ng/m1，转移者10~15ng/ml) ，治疗周期与诱导期一致，为6~9个月，直到PSA 达到最低值。

⑤ 需严格随访，每3 个月进行临床检查，同时进行PSA 监测，并需同一实验室完成。

6、对于进展性PCa 患者，何时是开始内分泌治疗的最佳时机？

总体而言，进展性无症状的PCa 何时是最佳的内分泌治疗时机仍存争议。欧洲肿瘤研究治疗机构（EORTC ) 一项30891例PCa 患者的研究显示，早期ADT 对于局部进展无症状的患者，除了对PFS 有影响外，并无疾病相关存活率和生活质量的改善。但如果患者初始PSA 大于5Ong/ ml者或PSA倍增时间小于12个月者，其疾病特异死亡风险较高，故早期即刻去势治疗可能预防或延迟疾病进展带来的合并症。

E0RTC30846 随机试验显示，235 例淋巴结阳性PCa患者，在未接受任何局部治疗的情况下，选择手术或药物去势随机分组，研究早期去势与延迟去势的疗效，中位随访13.4年后，10年PCa 相关死亡率两组并无统计差异（延迟vs早期，55.6% vs 52.l%),但由于本研究的终止时间过早，其得到的结论并不可靠。

7、前列腺癌根治术（RP）后PSA升高需要立即ADT治疗吗？

对于RP术后PSA升高，目前仍无可靠的前瞻性随机实验研究。只有唯一的1352 例患者的回顾性研究可供参考。1352例患者中，355例患者在不同的PSA水平开始ADT 治疗，997 例保持无激素相关性治疗直至发现前列腺转移癌。早期去势只对Gleason > 7 者或者PSA 倍增时间（PSA DT ) < 12月者的无骨转移间期有改善，而对于患者OS 及癌症相关生存率（CSS ）无明显统计差异。2002 年以来，早期ADT 对于RP术后淋巴结阳性患者的治疗建议受到质疑。

8、Pca患者随访时除了PSA外，还要检测哪些项目？

睾酮：研究指出睾酮越低，预后可能越好。所以，血清睾酮值和PSA 值都应当ADT治疗的监测指标。一般建议第一次测睾酮水平为LHRH 治疗后4 周，以便在调节拮抗药物之前获得的最低睾酮值。之后需要持续监测6个月的睾酮水平，以评价去势治疗的疗效并维持睾酮低于去势水平。对于PSA 升高和／或临床迹象显示前列腺癌进展的病人，血清睾酮必须持续监测以保证患者维持去势状态。如果疗效不佳，可以更换另一种类型的LHRH类似物、LHRH拮抗剂，甚至手术切除睾丸或者加用抗雄药物。

定期复查骨密度：长期的ADT 治疗降低了骨密度（BMD )，增加了骨折风险。所以，患者还需定期监测骨密度、血清维生素D 、血钙水平。骨密度小于-2.5、髋部和椎体骨折、合并一个及以上高危因素者需服用骨吸收抑制剂。

常规影像学检查：对于病情稳定者是不必要的，除非有特别情况。

ADT相关的代谢并发症检查：比如血脂状态改变、胰岛素敏感性降低等。注意患者糖尿病及心血管疾病的风险。9、什么情况下定义为Pca复发？

RP术后，连续2 次PSA 值大于0.2ng/ml代表前列腺癌复发。

以下几类情况有80％的可能性提示RP术后局部治疗失败：RP 术后PSA 升高时长大于3 年，PSA DT 大于11月, Gleason 评分小于7，分期≤pT3a pN0,pTxR1。

放射治疗后，PSA 值超过放射治疗后的最小值达2ng/ml ，亦代表复发。

以下几类情况有高于80％准确性提示RP 术后系统性失败；RP 术后不到l 年PSA 升高，PSA DT为4 ~6月，Gleason 评分8 ~10，分期pT3b, pTxpN1。

放射治疗后行前列腺活检仅在需局部治疗（如SRP）的患者中是必要的。根据推测治疗失败的部位、病人的身体状况及个体偏好来制定治疗计划。

骨扫描和CT 对复发部位的诊断价值不大，阳性率不到5%，但对于 PSA 大于20ng/ml或者PSA每年增速大于2ng/ml 者有一定帮助。血清PSA大于2ng/ml者，经直肠核磁共振检查（MRI ）对局部复发的检测可能有效；氟-18 PET/ CT诊断的准确性最高。

10、RP术后PSA 复发如何治疗？

RP术后单纯PSA复发选择RT治疗已有很多研究。研究指出，放疗前的PSA水平对于治疗效果至关重要。不同PSA 值＜0.5ng/ml、0.51~1 ng/ml、1.01~1.5ng/ml、＞l.5ng/ml 对应的6年无生化复发存活率（BCR-FS）分别是48％、40％、28％、18％。

目前，对于RP术后局部复发者的最佳治疗是在PSA ≤0.5ng/ml时进行挽救性的放疗（SRT, 64 ~66 Gy）。Siegmann 等的研究证实SRT前的PSA水平和是否存在精囊侵犯对疗效有影响。SRT治疗之前PSA低于0.28ng/ml的患者较PSA高于0.28ng/ml者表现出更好的结局，他们在下一步治疗之前能对SRT有更持久的反应。

是否将SRT 照射界限扩展至包括盆腔淋巴结仍存在争议。淋巴结转移可能性＜15％者5年生化治疗失败率为0%，而淋巴转移可能性大于15％者失败率为42％。相比单纯的ADT，辅助性RT 联合辅助ADT治疗RP及扩大盆腔淋巴结清扫术后淋巴结阳性者明显的改善了CSS 。

11、放疗后PSA升高如何治疗？

Agarwal进行5277 例Pca患者的研究，首次放疗后PSA进展者，93％接受了ADT作为二次治疗手段。若不行挽救性的治疗手段，从生化发病到临床进展的平均时限约为3年。对于这些病人，可选治疗手段包括挽救性根治性前列腺切除术（SRP）、冷冻疗法、高强度聚焦超声波( HIFU ）和组织内放射治疗。

2012年Chade回顾文献后发现，SRP可使 5 年及10 年的无生化复发生存率（BSR-FS）分别由47％提高到82％、28％提高到53％。10年CSS 由 70％提高到83% , 10年OS由54％提高到89%。

一般SRP只适用于那些伴随疾病较少、预期寿命至少10年，局限于器官内≤T2的Pca，Gleaon 评分小于等于7，术前PSA＜10ng/ml者。SRP 前PSA 水平及前列腺活检Gleason 评分对于病变局限于器官、进展及CSS 是最好的预测指标。对于有经验的手术医师，手术相关的发病率是可以接受的。

12、放疗失败后挽救性治疗除了手术外，还有什么治疗手段？

高强度聚焦超声波（HIFU）和前列腺冷冻切除（CSAP）两种方法因与SRP具有相同的疗效但却具有很低的死亡率，已经被预测作为SRP的一种替代手段。有研究显示，放疗后复发的Pca接受部分CSAP治疗，5年BCR-FS 为50%。中位随访CSAP治疗的患者21.6±24.9个月，5年 BCR-FS 为54.5%。

SRP和CSAP治疗的RT后复发的PCa对照研究显示，随访SRP组7.8年，随访CSAP组5.5年，两组对比5年BCR-FS，SRP为61%, 优于CSAP组的21％。 5年OS对比为95% vs 85% ( SRP vs CSAP）。尽管如此，CSAP仍作为前列腺癌RT治疗后局部复发而不适宜SRP者或拒绝SRP者的治疗选择之一。

Murat 等对体外放射治疗（EBRT）后局部复发的167例前列腺癌患者进行挽救性HIFU治疗，对其安全性和有效性进行了评价，并明确了患者的选择条件。结果显示EBRT治疗去高分期,HIFU前高PSA，治疗期间使用了ADT治疗的患者，3年PFS 率都明显较低。

由于目前对HIFU可靠的研究数据仍很少，HIFU仍不推荐为RT治疗后复发患者的标准治疗手段。

13、内分泌治疗后复发的Pca如何治疗？

对激素治疗后复发的前列腺癌有很多不同的描述术语，包括激素抵抗性的前列腺癌（HRPC），雄激素非依赖性的前列腺癌、激素非依赖性的前列腺癌。对于去势抵抗但仍旧激素敏感的前列腺癌（CRPC）目前有作用于雄激索受体（AR）的恩杂鲁胺和作用于雄激素合成的醋酸阿比特龙。区分CRPC和真正的激素抵抗性前列腺癌很重要。CRPC对二线激素治疗仍然有反应，但真正的HRPC对于所有的激素都是抵抗的。

Manni 等建议，尽管PSA 进展，仍需用连续ADT 联合LHRH 类似物治疗。

14、什么是二线激素治疗？

前列腺癌ADT 治疗后进展的患者有许多治疗手段可供选择，包括抗雄激素撤退治疗、加用抗雄药物、雌激素类药物、抗肾上腺药物及其他新方法。尽管许多二线治疗方法可以延长PFS 以及PSA 反应，但仍旧没有一种方法可以改善0S 及CSS。随着新的激素类和细胞毒性药物的使用，不支持在新药之前使用非特异性二线激素类药物。

15、什么是CRPC 的一线治疗？它包括哪些药物？

1.Sipuleucel -T, Sip-T：

Sip-T 是一种自体疫苗。该药在美国获批被用来治疗无症状或症状轻微的mCRPC 患者，在欧洲还没有获批。IMPACT 研究发现Sip-T 组中位生存期是25.8月, 安慰剂组为21.7月，主要的不良反应是寒战、发热、头疼。本研究仅纳入了具有良好的体格表现（ECOG 0-1）、无症状或症状轻微的骨转移、无内脏转移的患者。最近的研究显示治疗基线PSA水平对疗效具有显著意义：在PSA 最低的患者中，估计的用药者3 年生存率为62.6 % ，对照组为41.6％。

2、醋酸阿比特龙＋强的松

2012 年基于C0U-302 的试验结果，裂解酶抑制剂醋酸阿比特龙加强的松（AA/P）疗法被批准治疗无症状或症状轻微的转移性CRPC患者。试验结果显示，AA/P组的中位OS 为35.3月，安慰剂组为27.2月（P=0.01) ；但其平行终点rPFS 在AA/P组中明显优于安慰剂组（16.5 vs 8.3, P<0.001）。所有次要终点的对比中，AA/P 组均优于安慰剂组。3/4 级毒性反应的发生率在实验组和安慰剂组分别为48%和42％。最常见的副反应是疲劳、背痛、关节痛、恶心、胃肠道毒性。

3.多西他赛

前瞻性随机临床3 期试验，多西他赛（75mg/m2,间隔3周）联合强的松治疗CRPC，相比于米托蒽醌，多西他赛可获得3个月的中位生存期获益、并能明显改善疼痛及QoL。多西他赛的治疗获益和年龄、疼痛、机能状态及是否有转移无关。依据COU-302、IMPACT、TAX327临床试验结果，最合适化疗的指征是：有症状或广泛的转移、快速的PSA DT、高Gleason 评分、ADT 治疗反应期短。

有几项提示预后不好的因素：内脏转移、疼痛、贫血（< l3g/L）、骨扫描见转移进展、雌氮芥使用史。以此因素分为低风险（0~1 个因素）、中等风险( 2 个因素）、高风险（3 ~4因素），依次中位0S 为25.7 月、18.7月、12.8月。

16、CRPC 的二线治疗有哪些方案？

1、多西他赛的再次治疗

已有大量充足的回顾性病例提示使用本治疗能够使患者获益。再次治疗的患者中有55％~60％为 PSA 有反应者，即PSA 降低30％以上持续至少8周；而且并不增加治疗相关的毒性风险。

2、醋酸阿比特龙加强的松

COU-301 III期临床试验研究了1195例多西他赛治疗失败的进展性mCRPC患者，使用AA/P 治疗。随访时间12.8 个月。AA/P 组的0S 较安慰剂组（10.9)月提高3.9月( 14.8个月)，AA/P 组在所有次要终点（进展间期、PSA 反应、r PFA）均较安慰剂组明显改善。不良反应和COU-302 系列试验类似。因阻断CYP17 所产生的不良反应（水潴留、水肿、低钾血症、高血压），心脏事件以及肝酶升高均在AA/P组有明显升高。

3.恩杂鲁胺

恩杂鲁胺（ENZ）是一个雄激素受体（AR）信号传递通路抑制剂，口服用药，单纯雄激素受体拮杭作用强于比卡鲁胺10倍。AFFIRM为一临床3 期随机安慰剂对照的双盲实验，纳入共1199 名CRPC 患者，以评价ENZ 160mg/d的疗效。中位随访14.4月，ENZ 组（160mg/天）中位治疗持续时间8.3 个月，安慰剂组3.0个月，结果中位0S 分别为18.4月（ENZ 组）和13.6月（安慰剂组）, P <0.0001, ENZ 组相对死亡风险降低37%, 且所有次要终点（PSA 下降，症状缓解，QoL, PSA 进展间期，rPFS 以及初次出现骨事件间期）均明显获益。毒性包括疲劳、腹泻、潮热、骨骼肌疼痛和头痛，但不具有统计学意义，ENZ 组癫痫发生率为0.9 % （安慰剂组为0 % ）。

4、卡巴他赛加强的松

卡巴他赛（CBZ）是第二代微管结合性紫杉烷，由于其在抗多西紫衫和紫衫模型中显示出的抗肿瘤作用和强大的细胞毒性，卡巴他赛被选择作为CRPC 的治疗药物进入临床试验。TROPlC 实验为一前瞻随机开放临床3 期实验，共纳入755 例多西他赛治疗期间及治疗后进展的mCRPC 患者。CBZ 组（CBZ 25mg/m2,＋强的松5mg bid、间隔21天，共10周期），米托蒽醌组（米托蒽醌12mg/ m2 ＋强的松 5mg bid,间隔21 天，共10 周期），主要终点为0S , CBZ 组中位0S 为15.1月，米托蒽醌组中位0S为12.7月（HR: 0.70:95% CI, 0.59~0.83；P<0.0001）。

CBZ 组的毒性反应较安慰剂组大，主要的3/4 级不良反应（CBZ 组vs米托蒽醌组）为中性粒细胞减少（58% vs82 % ）、白细胞减少（42 % vs68%）、贫血( 5％vs11%)，腹泻是最常见的非血液性性不良反应，CBZ 组6%，米托蒽醌组< 1 %。

17、有哪些骨转移靶向的药物？

超过90%的 CRPC 患者存在骨转移。骨病灶与肿瘤生长刺激因子相关的破骨活动增加有关。骨质破坏而肿瘤继续生长，导致骨性事件发生，如脊髓压迫、病理性骨折，手术或EBRT。骨转移是患者死亡、致残、生活质量降低、增加治疗花费的主要原因。

唑来膦酸是唯一可以用于CRPC 骨转移患者减少疼痛及骨性事件的二磷酸盐。

德尼单杭是抗核因子k-B 配体激活因子受体的单克隆抗体，已经在美国、欧洲、英国获批使用骨折高风险的Pca患者。使用德尼单抗组发生第一次骨性事件的中位时间是20.7 个月，而唑来膦酸组的是17.1月。但两组0S 并无统计差别。

镭-223 是放射药物，通过钙模拟并释放a 射线（作用半径＜100um)，作用于新生骨及骨转移周围达到治疗肿瘤的目的，该药已经获得FDA及欧洲药物机构批准药物，它不仅能高效抗肿瘤，还能减少对肿瘤周围健康组织的损伤。921 例CRPC 患者参加的ALSYMPCA 试验显示，镭-223组中位0S为14.9月，而安慰剂组为11.3月。