ARAMIS研究OS数据闪耀2020年ASCO年会，有生活质量的生存获益来自患者的肯定！
在全球范围内，前列腺癌是第二大常见癌症类型，也是男性与癌症相关的第五大死亡原因。据最新数据统计，2018年，全球新发前列腺癌患者120万人，并有35.9万人死亡。过去前列腺癌虽然在发达国家更常见，但近年来发展中国家的发病率也一直在上升。
更值得关注的是，在美国，前列腺癌的5年生存率达98%以上，而我国权威医疗机构公布的数据5年生存率数据仅为 82.6%，全国平均5年生存率不足70%。提高我国前列腺癌患者的5年生存率，除了普及高危人群筛查，早诊早治，有效的药物治疗也很重要。
达罗他胺 ADT方案MFS延长22个月，死亡风险降低31%
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项重磅Ⅲ期临床结果公布，再次刷新了非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）的疗效数据。ARAMIS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，该研究在目前正在接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗且疾病转移风险高的NM-CRPC患者中，评估达罗他胺的安全性和有效性。在临床研究中，1509例患者按2:1的比例随机分为两组，口服600毫克达罗他胺每日两次联合ADT，另一组口服安慰剂联合ADT（图1）。
图1：ARAMIS研究设计
ARAMIS研究的主要研究终点为无转移生存期（MFS），相关结果已于2019年在The New England Journal of Medicine杂志发表。
图2：ARAMIS研究2019年登顶NEJM
首次分析研究结果显示，该研究主要有效性终点MFS得到显著改善，达罗他胺联合ADT组中位MFS为40.4个月，安慰剂联合ADT组为18.4个月（p<0.0001）。MFS定义为从随机分组开始至盲态独立影像学中心审查确认的任一原因的远端转移或死亡的时间，以先发生者为准。HR值为0.41（95% CI 0.34-0.50），也就是远端转移或死亡风险降低了59%。
图3：达罗他胺显著延长MFS
2020年ASCO年会上，首次分析观察到的总生存期（OS）呈阳性趋势再次得到验证：与安慰剂联合ADT组相比，接受达罗他胺联合ADT治疗的患者其OS显著延长，死亡风险降低31% （HR=0.69，95% CI 0.53-0.88；p=0.003）。此外，尽管56%的安慰剂组患者接受了延长生命的后续治疗，治疗组仍观察到显著的生存获益。
图4：达罗他胺组降低31%死亡风险
在其他次要终点的分析中，所有次要终点均具有统计学意义。与安慰剂联合ADT相比，达罗他胺联合ADT显著延迟至疼痛进展时间、至首次细胞毒性化疗时间和至首次症状性骨骼事件（SSE）时间。随着随访时间的延长，达罗他胺的安全性依然良好，使NM-CRPC患者能够在不受干扰的情况下保持日常生活。
图5：达罗他胺联合ADT显著延迟至疼痛进展时间、至首次细胞毒性化疗时间和至首次症状性骨骼事件（SSE）时间
Karim Fizazi医生解读ARAMIS研究的实践意义
这些结果如何潜在地影响医生治疗男性NM-CRPC的临床实践？Karim Fizazi医生分享了一位名叫Robert的患者治疗经过。这是一例1999年因泌尿系统症状发现前列腺癌的患者, 前列腺特异抗原（PSA）=60，格里森评分（Gleason）4 分。2002年出现生化复发，PSA=15。该患者在2002-2012年间间断使用ADT治疗，2014年开始连续使用，PSA倍增时间（DT ）< 6个月；2016年疾病进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
不幸中的万幸，2016年5月，Robert参加了ARAMIS研究，开启了人生的另一个转折点。
图6：2016年4月入组ARAMIS研究前基线PET-CT
入组ARAMIS研究一年后疾病未进展且患者耐受性良好，虽然未揭盲，但推测可能在治疗组。
图7：2017年治疗1年后PSA和PET-CT
Robert在服用达罗他胺18个月后PSA再度开始上升，但尚未观察到远处转移迹象。
图8：入组治疗18个月后PSA和PET-CT（2019年5月）
目前82岁的Robert仍然在接受ADT 达罗他胺的治疗，长期使用钙-维生素D 二膦酸盐治疗ADT相关骨质疏松症。除此之外，完全无症状，过着跟寻常老年人一样的生活。
Karim Fizazi等医生结合实践经验认为：
1. 与安慰剂相比，达罗他胺联合ADT不仅可以显著提高总生存期，降低31%的死亡风险。还可以显著延迟至疼痛进展时间、至首次细胞毒性化疗时间和至首次症状性骨骼事件时间。随着随访时间的延长，达罗他胺组的安全性依然良好，使NM-CRPC患者能够在不受干扰的情况下保持日常生活。
2. NM-CRPC是指即使经ADT治疗且体内睾酮降至去势水平，PSA仍然持续上升的一种晚期疾病类型，但是无传统影像学方法检测到的转移。在NM-CRPC患者中，更短的PSA倍增时间与更快发生首次转移及死亡相关。大约三分之一的NM-CRPC患者在两年内发生转移。
3. 等待并不是解决问题的好办法，但处于此阶段前列腺癌的患者通常没有症状。在不增加治疗相关不良反应的前提下延缓进展，提高总生存期是重要的治疗目标。在ARAMIS试验中，治疗组不仅MFS、OS显著延长，与安慰剂相比，达罗他胺联合ADT延长至疼痛进展时间、至细胞毒性化疗时间和至症状性骨骼事件时间，表明达罗他胺能够获益，真正做到了有质量的延长患者生存时间。
4. 此外，临床前研究表明，与其他目前可用的雄激素受体（AR）抑制剂相比，达罗他胺具有较低的血脑屏障透过率，这可能解释了达罗他胺联合ADT的中枢神经系统（CNS）相关不良事件发生率较低的原因。
参考资料：
[1]'Chapter 1.1'. World Cancer Report. World Health Organization. 2014. ISBN 978-9283204299.
[2]Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A (November 2018). 'Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries'. Ca: A Cancer Journal for Clinicians. 68 (6): 394–424. doi:10.3322/caac.21492. PMID 30207593.
[3]'Prostate Cancer Treatment (PDQ) – Patient Version'. National Cancer Institute. 2014-04-08. Archived from the original on 5 July 2014. Retrieved 1 July 2014.
[4]Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235‐1246. doi:10.1056/NEJMoa1815671
[5]Zurth C., et al. J Clin Oncol 2018. 2. Zurth C., et al. Presented at ASCO-GU. February 14–16, 2019. San Francisco, CA, USA. Poster 156.
[6]2020 ASCO 5514 Poster,Overall survival (OS) results of phase III ARAMIS study of darolutamide (DARO) added to androgen deprivation therapy (ADT) for nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (NM-CRPC).
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