阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。随着人类平均寿命的增长，老年痴呆症的患病率也在不断上升。

但令人遗憾的是，直至目前，除了少数病例涉及基因突变外，阿尔兹海默症的病因大部分尚不清楚。因此，尽管科学界在老年痴呆症上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的诊断方法和治疗方案来预防或治疗。

2020年11月25日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 杂志上发表了题为：Tau and other proteins found in Alzheimer’ s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans 的研究论文，该论文被选为当期封面论文。

这项新研究发现神经元中的核内体转运功能缺陷与阿尔茨海默病发病密切相关。研究人员对该功能缺陷小鼠的脑脊液进行了蛋白质组学分析，并进一步在阿尔兹海默症患者中验证，他们发现除了tau蛋白之外，两种由核内体分泌的裂解蛋白——APLP1和CHL1的表达增加也与阿尔茨海默病发病有关。

这些研究结果将为研究阿尔兹海默症核内体转运改变的影响提供宝贵的见解，并将指导治疗阿尔兹海默症的新药物的开发。

此前，tau蛋白的异常表达和分泌一直是阿尔兹海默症发病的关键标志之一。研究表明，早在阿尔茨海默病出现最初症状的几十年前，大脑的神经元就开始分泌tau蛋白，这是已知在疾病过程中最先发生的变化之一。

然而，在这之中，一直有一个疑问困扰着科学界——为什么阿尔茨海默病中的神经元会分泌tau蛋白？

对此，哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心主任、文章的通讯作者 Scott Small 教授评论道：“由于tau分泌是阿尔茨海默症中最早发生的事件之一，因此，弄清楚它为什么会发生可以告诉我们这种疾病的潜在机制，这对开发治疗方法至关重要。”

神经元的“中央车站”在阿尔茨海默症中通常是有缺陷的

Scott Small 团队的一项新研究发现，在许多阿尔兹海默症患者中，tau蛋白的分泌是由大脑神经元内一些发生故障的小囊泡引起的，这意味着这些出现故障的囊泡极可能与阿尔茨海默病的发生发展相关。

这些被称为核内体（endosomes）的囊泡在细胞内充当“中央车站”的角色，负责胞内蛋白质的运输和降解。在这些新的研究中，研究团队发现，在其检查的阿尔兹海默症患者中，约70%的患者体内的核内体转运被中断，甚至包括那些仅显示出早期症状的患者。

这一研究结果提供了第一个直接的证据证实：核内体转运功能缺陷是导致老年痴呆症发病的根源之一！

识别神经选择性Vps35 KO小鼠脑脊液蛋白的改变

文章的第一作者 Sabrina Simoes 博士表示：“毫无疑问，核内体功能障碍是阿尔茨海默氏症的一个组成部分，但其发生的频率尚不清楚，这项研究表明，一些可以恢复核内体功能的药物或许能用来减缓老年痴呆症，这些药物将可以帮助很大一部分患者。”

除此之外，这项研究成果也可以用来调查和评估哪些易感基因或共病（如肥胖和糖尿病）会破坏核内体运输，并增加患阿尔茨海默病的风险。

新的阿尔茨海默病生物标志物

核内体转运涉及的蛋白种类众多，因此，研究团队也在积极寻找与核内体转运功能障碍相关的生物标志物，以确定其在阿尔茨海默病患者中的存在。

研究人员对比分析了核内体转运障碍小鼠和正常小鼠的蛋白差异，有三种蛋白脱颖而出，其中一种正是tau蛋白，另外两种是已知由核内体分泌的裂解蛋白——APLP1和CHL1。

小鼠实验研究流程图

紧接着，研究人员检查了正常人的脑脊液，通过这两种新的AD生物标志物和已建立的tau生物标志物，他们发现这三种蛋白质之间有着非常紧密的关系，tau蛋白的分泌受到APLP1和CHL1表达量的影响，且通常也是由核内体途径分泌的。

阿尔茨海默病患者脑脊液中n-APLP1、n-CHL1、md-Tau的关系是选择性相关的

研究人员随后在阿尔茨海默病患者中寻找这些蛋白质，发现大约70%的患者的脊髓液中这三种蛋白质都异常升高，即使是在该疾病的早期“前驱”阶段。

这表明，除了tau蛋白以外，APLP1和CHL1也可作为衡量阿尔茨海默症发生发展的生物标志物。

恢复核内体的转运功能可以减缓甚至治愈老年痴呆症吗？

既然发现了核内体转运障碍与阿尔茨海默症发病密切相关，那么我们又该如何去利用这一研究成果呢？

如今，Scott Small 及其研究团队正在努力寻找改善核内体转运障碍和减缓阿尔茨海默病的治疗药物。

几年前，他们在体外培养的神经元中发现了这样的化合物，现在他们正试图将这些化合物开发为新的治疗手段。与此同时，研究人员还在开发基因疗法，以纠正大脑内的核内体运输中断。

与tau蛋白类似，APLP1和CHL1也可作为阿尔茨海默病的生物标志物

对此，研究团队表示，他们正在测试这些新疗法，看它们是否能改善阿兹海默症动物模型中核内体的运输功能。

总结

蛋白质异常积累和聚集是阿尔茨海默病的特点之一，值得注意的是，核内体途径负责细胞内蛋白质的转运和蛋白裂解后的分泌等过程。如今，在这项研究中，Scott Small 等人对核内体转运缺陷小鼠的脑脊液进行了蛋白质组学分析，并在阿尔兹海默症患者中验证了他们的研究结果。

最重要的是，他们发现了除tau蛋白以外的，新的阿尔茨海默病生物标志物——APLP1和CHL1，这两种蛋白的异常表达增加与tau表达相关，从而揭示了一种新的阿尔茨海默病诊断及治疗方法！

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/12/571/eaba6334

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