肠道菌群如何影响“血尿酸”？

微生物在我们的生命活动中起着至关重要的作用 ，普 遍 存 在 于 我 们 的 口 腔 、肠 道 、阴 道 等。 但 在 现 有的科技条件下，仍有 99%的微生物还不能被成功培养。为此，需要提出新的微生物研究技术，以提高对微生物的认识。人们过去认识到的微生物变异及多样性存在着一定的偏差。随着威斯康辛大学植物病理学系学者乔·汉德曼等在 1998 年提出了宏基因组学的观点，以及高通量测序技术的出现，自然环境中微生物群落 的 神 秘 面 纱 被 逐 渐 解 开 。 近 年 来 ，宏 基 因 组 学 及 代 谢组学的不断发展，人们得以在分子水平上精确解释病原微生物致病机制以及相关的进化机制。同时，也可以获得很多潜在的分子靶标，用于开发诊断方法以及创新药物和疫苗。肠道微生物与人体之间的互利 共 赢 的 作 用 已 被 证 实 ，它 们 参 与 宿 主 的 免 疫 、代 谢 、发 育等。肠道菌群的失调会影响到宿主营养吸收、免疫屏障、代谢等调节。大量研究表明，不同因素对肠道菌群结构有着明显的影响，主要包括有机体出生时的分娩方式和娩出时长，个体的基因型，饮食差异和生活习惯，机体的免疫反应，药物，感染等因素，这些因素均有可能引起菌群结构的改变，失调的菌群又会反过来对宿主的健康产生影响。肠道菌群失调有可能改变以下代谢途径: 微生物-脑-肠轴，能量的吸收，内 毒 素 血 症 ，胆 碱 代 谢，短 链 脂 肪 酸 代 谢，胆 汁 酸代谢等多种途径。

尿酸作为一种独立的标志物或危险因素，是嘌 呤代谢的最后氧化产物，在转化过程中需要一系列 酶的参与，这些酶的改变会导致尿酸代谢异常。尿酸 的产生和分泌过程是影响尿酸代谢的主要因素。研究发现，尿酸的代谢也与体内某些特定的微生物有关。高尿酸血症( hyperuricemia，HUA)、痛风患者与正常人群相比，肠道菌群存在差异性改变。经药物治疗降尿酸后肠道菌群结构会改变，且益生菌可能对尿酸异常有一定的对抗作用。

HUA 患者的肠道菌群特点

HUA 是嘌呤代谢异常导致以尿酸升高为特征的代谢性疾病，HUA 生化指标的特征是在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男≥420 μmol/L( 7 mg/dl) ，女≥357 μmol/L( 6 mg/dl) 。近年来，HUA 在儿童及青少年中的发病率也呈上升趋势。当血清尿酸钠浓度超过 420 μmol / L 时，尿酸钠沉淀晶体，进而沉积在血管壁、关节表面、肾小管中，引起若干相关的病理变化，甚至导致痛风和肾脏损伤。此外 ，糖 尿 病、肥 胖 症、心 血 管 疾 病等 疾 病 也 与HUA 有关。

研究发现，体内菌群结构的改变，包括口腔菌群的改变，会致使尿酸代谢异常，进而引发 HUA。Liu 等对痛风患者、HUA 患者、正常人的口腔菌群测序并进行了详细的分析，发现痛风或 HUA 患者的中间普氏菌( Prevotella intermedia) 的丰度明显高于正常人，而粘质沙雷氏菌( Serratia marcescens) 丰度则显著降低。提示痛风或 HUA 患者有患牙周炎的风险。玛依娜·卡哈尔等研究了维吾尔族与汉族 HUA患者与健康人群肠道菌群的差异，发现 HUA 患者的肠道 内 毛 螺 旋 菌 科 Roseburia 属 ( Lachnospiraceae Roseburia) 以及乳酸菌( lactobacillus) 二者水平均比正常人高。Yu等复制出了HUA的大鼠模型发现，较正常大鼠，其肠道菌群的主要变化是拟杆菌门( Bacte-roidetes) 和黏胶球形菌门( Lentisphaerae) 的水平较高，而厚壁菌门( Firmicutes) 和柔膜菌门( Tenericutes) 的水平较低。用别嘌呤醇或苯溴马隆药物治疗后，肠道菌群发生改变: 经别嘌呤醇处理后，放线菌门( Actinobac- teria) 水平升高，黏胶球形菌门水平降低; 苯溴马隆治 疗后，放线菌门和 Thermi 水平升高，拟杆菌门和黏胶球形菌门水平降低。众所周知，服用别嘌呤醇药物治疗可抑制尿酸的生物合成或尿酸的产生。所以，这些证据表明，别嘌呤醇和苯溴马隆在 HUA 的治疗中可以对抗 HUA 患者肠道菌群结构的变化。这为我们 对 HUA 的治疗提供了新的方向: 利用药物降尿酸为主，辅以生物疗法以改善患者肠道菌群。

痛风患者的肠道菌群特点

痛风的发生与血尿酸高低呈正相关，但 HUA 既不能作为痛风确诊的证据，也不能忽视其发展为痛风的可能。目前认为，只有在现在或之前出现尿酸盐结晶沉积的临床症状或体征( 包括痛风发作、慢性痛风性关节炎或皮下痛风) 的患者被诊断为痛风。然而，一般医院对疑似痛风患者采用 CT 或超声的影像检查，但应用此类检查诊断痛风主观性较强，对操作医师要求较高，灵敏性和准确性较低，较易发生漏诊和误 诊。 对 痛 风 患 者 主要是采取控制血液中的尿酸水平，降低急性关节炎的发作，减少尿酸晶体的沉积，防止痛风的发生和尿酸造成的肾功能损伤。有报道显示，晚期痛风会导致骨关节严重畸形。由此，我们亟需寻找新的灵敏 性、准确性更高的诊疗方法。

近年来，已有不少学者通过利用宏基因组学与代谢组学的研究手段获取了大量的资料。有研究者在无菌小鼠和抗生素处理后小鼠的关节分别注射了单钠尿酸盐晶体，发现肠道菌群的改变会导致小鼠关节对注射单钠尿酸盐晶体的炎性反应降低。Guo 等通过对正常人和痛风患者进行肠道菌群测序分析发现，痛风患者的肠道菌群结构与健康人有很大的不同。主要发现痛风患者肠道中的粪便拟杆菌( Bacteroides caccae)和木糖降解拟杆菌( Bacteroides xylanisolvens) 的丰度比 正常人高，普氏粪杆菌( Faecalibacterium prausnitzii) 和假小链双歧杆菌( Bifidobacterium pseudocatenulatum) 丰度较正常人降低。有学者利用宏基因组学和代谢组学，发现一些在痛风患者肠道内丰度较高的菌群与痛风患者的代谢物增多有关。例如: 拟杆菌属与琥珀酸呈正相关，厌氧绳菌科( Anaerolineaceae) 与丙氨酸和α-木糖呈正相关。丹毒丝菌种( Erysipelotrichaceae sp.)与肌苷呈负相关，拟杆菌属 S24_7 组与丙氨酸、琥珀 酸、牛磺酸呈负相关。同时，拟杆菌属 S24_7 组也与痛 风患者代谢降低的产物缬氨酸、苯丙氨酸呈正相 关。虽然代谢物和菌群之间的联系并不意味着它 们之间有人和生物相互作用，但它们很可能是粪便特征的组合。

肠道菌群与尿酸代谢的关系

随着全球经济的进步，人们受到了西方饮食习惯的冲击，通过肠道微生物群和基因组适应来忍受高嘌呤和高脂肪的饮食。而对于嘌呤摄入较少的生物，他们的肠道微生物则会回收尿素、尿酸，利用回收氮合成宿主大量获得的必需氨基酸。因此，肠型在代谢尿酸能力上的差异可能导致肠型之间血清尿酸水平 的差异。尿酸产生增多以及分泌减少均是导致尿 酸代谢异常的主要原因。

1. 肠道菌群对尿酸生成的影响

体内的尿酸 20%源于食物摄入，摄入富含嘌呤类食物包括牛羊肉、海 鲜 、豆 类 、酵 母 、各 种 酒 类 尤 其 是 啤 酒 等，均 会 增 加 尿酸的生成。有研究通过高嘌呤饮食喂养鹌鹑，其肠 道菌群会发生变化，外周血中的脂多糖水平增高，黄嘌 呤氧化酶活性增高以及尿酸水平升高，给予抗菌药物 后，肠道菌群改善，盲肠内容物和外周血中的脂多糖水 平下降，黄嘌呤氧化酶活性也下降，血尿酸趋向正常水 平。高嘌呤饮食导致肠道微生物失调，进而使外周血 中脂多糖升高和黄嘌呤氧化酶活性升高，可能是致使尿酸升高的重要原因。Chiaro 等给无菌小鼠接种 了酿酒酵母或橙黄红酵母后，发现无菌小鼠的嘌呤代 谢增强，进而产生了更多的尿酸，他们发现尿酸越高的 人群血清中抗酵母抗体水平也越高。然而，有观点 认为，部分食品( 如: 果糖等) 造成的尿酸水平升高可能主要是由于尿酸分泌减少造成的，这提示我们尿 酸排泄减少是尿酸升高的主要原因。

2. 肠道菌群对尿酸排泄的影响

肠道既是尿酸分 布 的 重 要 场 所 ，又 是 尿 酸 清 除 的 靶 器 官，是 尿 酸 肾 外排泄的重要途径。已有学者通过全基因组关联分析 发现了很多与尿酸代谢相关的位点。例如 OAT1、GluT9、URAT1 等位点均在尿酸排泄中具有重要作 用。其中，介导尿酸排泄的 ABCG2 在肠道和肾脏中均有表达。Ichida 等发现，ABCG2 功能障碍可导致“生产过剩”HUA 的发生频率增加。

在肠道中尿酸被肠道细菌分解成尿囊素。虽 然目前对于肠道菌群影响尿酸代谢的研究仍处于初步阶段，其详细机制尚未可知，但许多学者已经意识到肠 道菌群对尿酸排泄作用的重要性。有研究报道，无脆弱拟杆菌( Bacteroides fragilis) 小鼠可降低血尿酸水平。肠道中乳酸杆菌 PA3 可通过削弱嘌呤代谢来降 低尿酸浓度，从而起到预防和缓解痛风的作用。另 有研究报道，给予蟑螂抗生素以杀死体内共生菌 后，原本含有细菌的脂肪体显示尿酸增加了 20 倍，表 明其体内的布拉巴卡菌( Blattabacteria) 有可能将尿酸循环利用。

3.益生菌对尿酸代谢的影响

由 FAO / WHO 提出的益生菌官方定义是“活的微生物，当给予足够量的时候，会给宿主带来健康益处”。以往研究表明，益生菌对机 体的益处是显著改善肠道免疫功能，可直接或间接调节肠道免疫应答。越来越多的益生菌被认为对特定适应证，如利用益生菌预防抗生素相关艰难梭菌( Clostridiumdifficile) 感染，可以发挥一定的作用。但也有益生菌在一些临床应用上铩羽而归。

在尿酸代谢方面有证据表明，益生菌补充剂具有降低尿酸水平的生物作用，可以预防 HUA 引起的肾脏 损伤和高血压。但益生菌的处理并未恢复由于 HUA引起的肠道菌群的改变。Szulińska 等每日给予肥 胖绝经后女性益生菌持续 12 周。发现较服用安慰剂 的女性相比，服用高剂量益生菌的女性的尿酸水平得到了改善。但在其他相关研究中却有不同的观点: Haghighat等将 75 例接受血液透析的患者随机、双盲分为合生制剂、益生菌、安慰剂组，干预 12 周发现，合生制剂和益 生 菌 干 预 对 血 清 内 坏 死 标 志 物 细 胞 角 蛋 白 1 8 ( C K - 1 8 ) 、血 清尿酸、磷酸盐水平无影响。甚至可能有着相反的作用: Firouzi 等纳入了 1967-2016 年的 13 项补充益生元、益生菌、合生制剂对肾功能指标的临床研究进行荟萃 分 析 ，结 果 表 明 益 生 元 、益 生 菌 、合 生 制 剂 补 充 干 预 可降低肾小球滤过率，增加肌酐，但其对二者的影响差 异无统计学意义。相较安慰剂对照组，干预组可显著 增加尿酸，降低尿素和血尿素氮。

以上研究表明，益生菌对尿酸代谢有着一定的影 响作用，众多有关益生菌的研究可能仍存在缺陷，益生菌领域迫切需要可靠的研究来阐明其确切的作用 机理。由于益生菌种类繁多，具有不同的作用机制 和肠道定植能力，甚至具有潜在致病性，其安全性也有 待研究，并且部分菌株具有获得性耐药特点。目前 对于益生菌菌群结构也无统一的定论，这均有可能是 造成益生菌在不同情况下对尿酸代谢影响差异的原因。

尿酸代谢异常可以归咎于高嘌呤、高果糖饮食的过多摄入和肾或肾外尿酸排泄能力的降低。当然，肠 道菌群在尿酸代谢中的影响亦不可忽略。微生物群与 宿主会共同进化，内部因素( 性别、遗传等) 和外部 因素( 饮食、药物、压力、环境等) 也可影响菌群组成，菌群结构的改变也会影响着宿主表型。目前微生 物代谢网络的研究进展缓慢，上游基础研究仍存在瓶 颈。重视多学科的深度合作，会对微生态系统在相关 疾病中的作用有更清晰的认识。在生物治疗方面，利 用个性化和精准配型粪菌移植技术，通过靶向调控，重 建肠道内竞争型菌群，对人类健康具有重要意义。益 生菌如双歧杆菌和乳酸菌可以降低尿酸水平，但目前 尚缺乏针对粪菌移植治疗尿酸代谢异常的研究。