间谍部队-免疫治疗

正常人身体内每天都会产生众多基因突变的“叛乱”细胞，为什么多数人没有患癌症？人体免疫功能正常时，体内的免疫细胞能将突变细胞扼杀在摇篮里!于是不得癌症；如果体内免疫细胞减少或活性降低、突变细胞增多，体内癌细胞不能被及时清理，癌症就发生了。

为什么肿瘤能逃脱免疫系统的控制？

肿瘤细胞也是非常狡猾的，当我们体内的免疫平衡被打破的时候，肿瘤细胞趁虚而入，它们一方面可以通过伪装，减少易于识别的的特异性蛋白、MHC-I分子的表达来躲避侦察兵的识别；另一方面可以释放烟雾弹（分泌免疫抑制因子），在抵御外敌、镇压内乱中起到关键作用的T细胞清除肿瘤细胞的能力被大大削弱，免疫敏感性降低，肿瘤细胞借此逃避免疫追杀，并步步为营，扩张领土，进而发展成为肿瘤。

免疫编辑理论是肿瘤免疫学中最重要的理论之一。

肿瘤的发生就是其与自身免疫系统的博弈。健康人体内的免疫系统可以识别癌变的细胞，并进行杀伤。而肿瘤患者体内，这种平衡被打破了，肿瘤就逃逸了免疫监控，不受控制的生长。

人类对抗肿瘤的武器从化疗发展到抗血管生成治疗，再从靶向治疗发展到目前的免疫治疗，手中武器不断增加。

那么免疫治疗是什么呢？就是调动机体的免疫系统，恢复机体抗肿瘤免疫反应，利用患者自身免疫系统杀伤或抑制肿瘤细胞.目前临床上应用最多，疗效最确切的就是免疫检查点抑制剂包括CTLA-4单抗、PD-1单抗、PD-L1单抗等。其中研究主要集中在杀伤肿瘤细胞阶段，比如PD-1单抗、PD-L1单抗。

免疫治疗的原理：

▶肿瘤细胞表面表达的PD-L1可以与T细胞表面的PD-1结合

▶PD-1与PD-L1结合后，T细胞发生失活，肿瘤避免被免疫系统清除

▶PD-1单抗或PD-L1单抗分别与T细胞表面的PD-1或肿瘤细胞表面的PD-L1结合，阻断PD-1与PD-L1的相互作用，使T细胞恢复肿瘤杀伤功能

目前这一靶点的药物主要为PD-1抑制剂，如帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗，PD-L1抑制剂有德瓦鲁单抗（I药）、阿特利珠单抗。

而CTLA-4是我们自身细胞的蛋白分子，它位于抗原呈递细胞上，可以抑制T淋巴细胞的活性，调节T细胞的数量和活性，如果用单抗与其结合将解除抑制作用，产生大量淋巴细胞。

目前在肺癌领域针对CTLA-4开发的靶点不多，CTLA-4抑制剂伊匹单抗在临床试验中与PD-1纳武利尤单抗联合一线治疗非小细胞肺癌，在PD-L1≧1%人群中一线对比化疗获得更好的疗效，目前伊匹单抗的适应症依然仅为黑色素瘤。

取得很好的疗效，部分患者获得10年以上的超长生存，这部分患者也被称为“超级幸存者”。

免疫治疗的效果

免疫治疗起效较慢，有效率不高，但是对于部分人起效后患者的生存期明显延长，5年的生存率相比化疗可以提高四五倍，在生存曲线的右边形成一条近乎水平的直线（拖尾现象），这也意味着是来自那些超级幸存者。

实际上，用免疫治疗想获得好的疗效，患者有以下特征：驱动基因阴性、肿瘤细胞PD-L1高表达、肿瘤突变负荷高（TMB高）、微卫星不稳定性高（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）、TP53突变、KRAS突变、DDR突变等因素，是免疫治疗有效的指标。

总的来说用靶向治疗有效和对免疫治疗有效的人群是不重合的，免疫治疗有效的患者特征往往是抽烟、肺鳞癌，这些患者往往没有可用靶向药的驱动基因，它们的肿瘤细胞带有的突变往往很多（突变负荷高）、而且基因结构不稳定（微卫星不稳定）且无法修复（错配修复缺陷）。

因此这类肿瘤细胞产生的蛋白本来就很特别，只要解除PD-1的作用，很容易一下就被免疫细胞识别，这一类对免疫治疗有效的肿瘤被称为热肿瘤。

目前研究中用得最多的免疫治疗疗效标志物就是肿瘤组织的PD-L1表达情况，PD-L1表达越高，免疫治疗的疗效越好。

而部分患者用免疫治疗无效，他们特点有B2M突变、JAK1/2、TIM-3表达上调、PTEN缺失、KRAS/STK11共突变等，这些肿瘤被称为冷肿瘤，而EGFR、ALK阳性、MDM2/4扩增的患者更是可能出现用免疫治疗超进展，超进展是指肿瘤快速增大，甚至比不治疗还快，目前机制也不完全清楚。

从目前的临床试验看，免疫治疗的有效率还不高，单用免疫药物的有效率大约20%左右（二线），最高的40%多（一线），免疫药物联合其他治疗疗效稍好，由于目前免疫治疗药物较昂贵，使用之前做一次基因检测也有助于预测免疫治疗的疗效，但目前临床上针对免疫治疗的基因检测还未普及。

近期关于免疫治疗与其他治疗联合的临床试验也是研究的热门，人们发现免疫治疗与其他治疗方法联合后，能获得更好的疗效：1+1>2，从肿瘤的生物学基础上讲，肿瘤的增殖分裂与转移都与免疫逃逸、免疫耐受有关，肺癌各种治疗方法都可能使肿瘤细胞在受到攻击后暴露真实的特征，更容易被免疫细胞识别而杀灭，这些与免疫治疗联合的疗法有放疗、化疗、不同靶点的双免疫联合等。

国外一个研究指出接受免疫治疗前1个月内使用抗生素（不限种类），用免疫治疗可能会使病情恶化，比不治疗还差，患者还是要注意预防感染。研究属于回顾性的研究，病例数100多例，还需要更多的证据来证实，但是免疫治疗确实与肠道菌群有些关系，因为肠道菌群与身体的免疫状态也是由密切关系的，具体是由什么关系呢？在免疫治疗当中还有很多像这样未知的谜团等待我们的解决。

目前认为免疫治疗应该在合适的病人身上较早使用，而不要把它用得很晚，当做救命稻草，因为前线的治疗很大程度上严重地破坏了免疫细胞，即使再用上免疫治疗效果也不能保证。

免疫治疗还有种现象叫“假进展”，小部分患者使用免疫药物后一段时间，肿瘤没有缩小反而增大，这是由于免疫细胞浸润到肿瘤瘤体内，发生一系列生物学过程，如识别、杀伤，这样在影像学检查上，可能会看到肿瘤没有变小，反而变大了，随着治疗进行又逐渐缩小。因此学术上也有争议把病理缓解作为疗效判断更好的标准，而不是影像学大小的改变。

免疫治疗有什么副作用？

一般来说，免疫检测点抑制剂不良反应轻，耐受性比较好，它并没有直接攻击肿瘤细胞，而是对肿瘤和免疫细胞之间的相互作用进行了一些“调节”，因此免疫治疗的副作用也与此有关，T细胞的功能就会增强，从而杀伤肿瘤细胞，但是也同时有可能伤害正常的细胞，这和一些自身免疫性疾病的患者很像，他们就出现免疫系统攻击自身的器官。

免疫药物的副作用捉摸不定、可轻可重，常见的表现有皮疹、肠炎、腹泻、肝损伤、垂体炎、甲状腺功能亢进或低下、免疫性肺炎，还有一些罕见（<2%）的副作用：肾炎、结膜炎、胰腺炎、心肌炎等，免疫药物的副作用大多是可控安全的，但有少数是严重的致死性副作用，因为免疫治疗不像其他药物使用时间那么长，医生可能相对不熟悉，患者要仔细学习说明书，一旦出现任何不适，请尽快联系医生，及早发现，及时处理。

免疫治疗目前仍是晚期肺癌患者的一大希望，不论是免疫治疗与其他治疗的联合免疫治疗，不仅在小细胞肺癌、鳞癌等少药可用的领域都有精彩表现，而且在肺癌术前新辅助还是术后辅助治疗中也有不俗的表现。

我们对肺癌的挑战从未放弃，围堵肺癌治疗的每一个角落，让生存数据逐渐改善，不良反应变得可控，作为患者，不要气馁，要相信自己、相信医生，自己生活在一个治疗方法逐渐完善，在研究和开发药物数量大大增加的时代。

总之，人类对于肿瘤治疗的探索始终未曾停歇，从束手无策到拥有各种治疗手段使患者生存期不断延长，再到目前带给人们无限希望的免疫肿瘤治疗趋势，也许人类攻克癌症的一天不会太遥远。