男女通吃的“妇科病” 来自中科院物理所 00:00 12:05
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子宫颈癌发病率仅次于乳腺癌，近来发病率和死亡率均上升，且近年呈明显的年轻化趋势。临床已经证实，持续性高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是引起宫颈癌和癌前病变最重要的因素，99.7%的宫颈癌患者HPV呈阳性，可以说宫颈癌是HPV感染严重的并发症，这成为HPV疫苗的研发的依据。避免HPV感染是保护女性远离宫颈癌最重要的预防方法，因此预防性应用HPV疫苗的问世，使预防宫颈癌的时间点大大提前，由宫颈筛查为主的二级预防转为一级预防，具有划时代的意义，开启了HPV疫苗时代。目前，预防性HPV疫苗在全球已有180多个国家获得批准使用。
HPV 是嗜上皮性的双链闭环小分子DNA 病毒，基因长约8 kb，具有高度宿主特异性和传染性，只感染皮肤和黏膜。高危型HPV感染后，其DNA可整合至宿主基因，导致E2基因的失活及E6和E7基因大量表达。过度表达的E6、E7蛋白分别与抑癌蛋白p53、pRb相结合，诱导p53和pRb蛋白失活，抑制p53和pRb蛋白对细胞周期的负调控作用，使表达了E6和E7蛋白的黏膜细胞过度增殖，最终发展为肿瘤[1]。HPV感染不仅能引起子宫颈癌，还可引起肛门生殖器癌和生殖器疣；另外，乳腺癌和头颈部恶性肿瘤的发生也与HPV感染有关[2]。
目前已发现的100多种HPV亚型中，根据其致癌的能力分为高危型和低危型。低危型包括：HPV611、30、39、42、43 型等，主要引起肛门皮肤及男性外生殖器，女性大小阴唇，尿道口，阴道下段的良性外生性疣类病变及低度宫颈上皮内瘤变等；高危型包括：HPV16、18、31、33、35、45、51、52、56、58 型和HPV61型，主要诱发生殖器癌，宫颈癌及病变，其中HPV16,18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和66型13种被确认具有明确的致癌性,会导致子宫颈癌的发生[3]。在不同的国家,常见HPV 感染亚型有所区别,（全球大样本分析数据显示70%的宫颈癌的HPV感染与HPV16、18型相关)[4]。在全球范围内最常见的8 种亚型(16、18、31、33、35、45、52 和58 型)约占感染的91%,在中国阳性率最高的三个亚型分别为HPV16(4. 82%)、HPV52(4. 52%)、HPV58(2. 74%)[5] 。在美国，子宫颈癌约66%的由HPV16、18型感染导致，另外15%的子宫颈癌由HPV31、33、45、52和58型感染导致；对于子宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelial neoplasia，CIN）Ⅱ及以上病变（CINⅡ ），50%～60%由HPV16、18 型感染引起，25%由HPV31、33、45、52、58型感染引起；约90%的生殖器疣由HPV6、11型感染引起[6]。
HPV感染主要以性传播为主，据统计性活跃期妇女HPV 感染率可达50% ~80%，感染了HPV就一定发展为宫颈癌吗？,不是的，50% ~90%感染可在感染后的数月至2 年内依靠自身免疫得以将其清除,不会导致宫颈癌的发生。只有高危型HPV（HPV16、18型） 持续感染（定义为：间隔一年以上连续2次检测出同一高危型的HPV）才会进展为宫颈上皮内瘤变，进一步发展为宫颈癌的可能。因此，一般的HPV感染以门诊随访为主，无须特殊药物处理。
HPV疫苗的效价分型，及其有效性。
目前被美国药监局FDA认证的预防性HPV疫苗共有3种，分别由美国默沙东公司,英国葛兰素史克公司先后于2006、2007年分别生产的4价疫苗（针对HPV6、11、16、18型）及2价疫苗（针对HPV16、18型）获准上市，该疫苗对宫颈癌的总保护率约为70%，HPV16/18 相关宫颈病变的保护率可以达到98% ~100% [7] 。最新一代的为美国默沙东公司研制的9 价HPV 疫苗( 抗HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)于2014年，已通过Ⅲ期临床试验，当年的12月14日经美国FDA批准上市；该疫苗将宫颈癌的保护率从70%提高至90% [8] 。Luck鄄et 等通过临床试验认为该疫苗对宫颈癌的保护率为88%。9 价HPV 疫苗不仅可以预防宫颈癌的发生,对外阴、阴道疾病也有一定的预防作用。Joura对注射9 价HPV 疫苗和4 价HPV 疫苗的人群进行对比,发现其宫颈、外阴、阴道疾病发生率分别为0. 01% 和0. 16%。但也有学者认为9 价HPV 疫苗比起4 价HPV 疫苗只增加了为数不多的作用[9] 。2016年7月18日，英国葛兰素史克公司宣布，其2价疫苗获得中国FDA的上市许可，成为中国大陆首个获批的预防子宫颈癌的HPV疫苗，疫苗的相继问世，具有划时代的意义，开启了HPV疫苗时代，是人类首次尝试通过疫苗消灭的恶性肿瘤的一大壮举。同时也是中国进入HPV预防之路的一个里程碑事件。由于持续HPV感染进展为宫颈癌的过程可长达15-20年，距离世界上第一支预防宫颈癌的HPV疫苗才上市10年，我国于2016年批准了2价疫苗的上市，第一个以宫颈癌发生率为研究终点的临床实验数据要到2020年才能获得，现随访时间不足，无法评估疫苗的远期效率。
表1 2价、4价及9价HPV疫苗预防的疾病种类及有效率
疫苗
HPV型别
预防的疾病种类
有效率
2价
HPV16、18型
HPV16、18型相关的子宫颈癌、CINⅠ～Ⅲ及子宫颈原位腺癌
HPV16、18型相关疾病：98.1%
四价
HPV 6、11、16、18型
女性的HPV6、11、16、18型相关的子宫颈癌、外阴癌、
阴道癌及CINⅠ～Ⅲ、子宫颈原位腺癌、VINⅡ～Ⅲ、
VaINⅡ～Ⅲ；男性的阴茎上皮内瘤变Ⅰ～Ⅲ及阴茎癌；
女性和男性的生殖器疣、生殖器上皮内瘤变、肛门癌
HPV6、11、16、18型相关疾病：接近
100%；男性外生殖器疾病：
90.4%
九价
HPV 6、11、16、18、31、33、
45、52、58型
女性的HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型相关的子宫
颈癌、外阴癌及阴道癌、CINⅡ～Ⅲ、子宫颈原位腺癌、
VINⅡ～Ⅲ、VaINⅡ～Ⅲ；男性的阴茎上皮内瘤变Ⅰ～Ⅲ
及阴茎癌；女性和男性的生殖器疣、生殖器上皮内瘤变、
肛门癌
HPV6、11、16、18型相关疾病：超过99%；
HPV31、33、45、52及58型相关疾病：
96.7%
注：CIN：子宫颈上皮内瘤变；VIN：外阴上皮内瘤变；VaIN：阴道上皮内瘤变
疫苗接种的最佳时机。
HPV感染主要以性传播为主要途径，从疫苗预防效果及卫生经济学角度而言，最佳接种人群为尚未发生性行为的年青女孩，在初次性生活前接种HPV疫苗更为有效，子宫颈癌和癌前病变的发生率能够降低80%-90%。由于各国女性发生初次性行为的年龄各不相同，所以各国推荐的最佳时机也不近相同，全球范围内是9-45岁，美国免疫实践咨询委员会（AdvisoryCommittee on Immunization Practices，ACIP）和ACOG 推荐，将女孩和男孩在11～12岁的目标年龄为最佳年龄，这对未感染者提供最大的保护作用，以帮助其减少HPV感染相关的生殖器癌和生殖器疣的发生率。此外，疫苗接种后所产生抗体的水平的高低与接种时的年龄相关，即接种HPV 疫苗时的年龄越小，疫苗所产生的抗体水平越高，5 ~15 岁人群接种疫苗后产生的抗体滴度是16 ~26 岁人群的2倍。虽然不知道这种强的免疫应答是否会增加疫苗的有效性，但这可能是支持9～14岁的女孩早期接种HPV疫苗的另一个原因。ACOG推荐分别于0、1～2和6个月注射3针剂疫苗，虽然WHO建议年龄在9～13岁的人群中采用简化的两剂型接种计划，但考虑到免疫应答的强度及有效抗体的持续时间，目前这种两剂型接种方式在任何年龄段均不被ACIP或ACOG所推荐[10]。此外考虑先前的性生活不可能接触到疫苗覆盖的所有HPV亚型，因此，在26岁前无论是否有性生活或暴露于HPV，均建议接种HPV疫苗[11]。即使患者的HPV DNA检测结果阳性也建议接种疫苗，随着初次接种年龄的增加，疫苗的有效性逐渐降低。2016 年,ACIP 将9 价HPV 疫苗列入成人免疫接种计划中,但只建议26 岁以下的成年人使用。
疫苗接种的安全性
目前全球中超过6 000万剂的HPV疫苗已被应用，据疫苗不良事件报告系统统计的数据中，并没有表明疫苗接种后出现任何严重的不良反应。美国FDP和CDC对HPV疫苗的检测从未间断，其共同观点是HPV是安全的，其获益远远大于风险。因为HPV病毒中L1蛋白利用重组技术形成的非病毒样颗粒作为HPV疫苗中的抗原，该疫苗中的抗原只含有蛋白质成分而不含核酸，故可达到预防作用而无致癌风险。虽然严重发生严重不良反应的发生率很低，为0.2%-0.3%,仍不能忽视。在临床研究中，常见的不良反应包括：包括疼痛、肿胀、红斑、瘙痒，全身不良反应主要包括头痛、发热、恶心、头晕、眼花，以注射部位不良反应（局部疼痛，红肿等）最为常见。4价疫苗与9价HPV疫苗相比，后者其注射部位肿胀、红斑的发生率较高，且随剂型次数增加其发生率逐渐升高；除此之外，9价疫苗和4价疫苗有同样的安全性[13]。HPV疫苗的禁忌症包括：妊娠妇女，接种期间避免妊娠；对疫苗任何成分的过敏者，据离世界上第1支可以预防子宫颈癌的HPV疫苗上市已10年，其安全性已在大范围临床应用及药物警戒数据中得到肯定[14]。我国2016年终于批准了2价HPV疫苗的应用，而审批周期长的原因在于对疫苗有效性的判定标准及安全性需要进一步考虑。
特殊人群是否能注射疫苗
HPV疫苗是否对妊娠期间有影响，妊娠期间误运用与不良妊娠结局或胚胎畸形间有无直接关系，答案是否定的，研究表明注射HPV疫苗尚未发现对育龄期妇女生育产生不良影响，不会导致流产风险及胎儿畸形率等不良妊娠结局风险增加，美国妇产科协会仍不建议在妊娠期间接种HPV疫苗，也不推荐疫苗接种前常规进行妊娠检测。对于妊娠期间无意中接种HPV疫苗的情况，目前可获得的安全方面的数据还是令人欣慰的。如果疫苗接种开始后发现被接种者已妊娠，则该流程的后续接种应等到分娩后再完成。哺乳期的妇女可以接受任何种类的HPV疫苗，因为对母亲和婴儿，灭活疫苗如HPV疫苗不影响母乳喂养的安全性。免疫抑制的存在并不是HPV疫苗接种的禁忌证，例如HIV感染或器官移植患者，但免疫功能低下患者的免疫应答可能不太有效。目前，较为争议的问题在于接种HPV疫苗前是否需排除妊娠。虽然不推荐孕期接种HPV疫苗，且目前为止孕期误接种疫苗尚未发现严重并发症或合并症，因此，美国在疫苗接种前不常规进行妊娠检测[15]。结合我国基本国情、计划生育现状以及美国在接种流程中发现妊娠时需推迟后续剂型接种时间，因此，在接种HPV疫苗前，是否常规进行妊娠检测，需讨论后再决定。考虑到免疫系统疾病或器官移植等患者需长期服用免疫抑制剂，免疫应答的功能降低，因此，可在应用免疫抑制剂的非急性疾病期接种HPV疫苗，但接种后建议复查抗体滴度以评估免疫的有效性[16]。
我国后疫HPV疫苗时代关注的几个问题
①全球范围内目前疫苗接种率仍然偏低，我国于2016年7月18日经FDA在大陆上市,目前对疫苗的知晓率，认识度以及妇产科医师和其他接种服务提供者应对HPV 疫苗接种的安全性及益处对父母及被接种者宣教力度不足。即使在最早上市HPV 疫苗的美国,当前只有50% 的少女(<13 岁)接种了HPV 疫苗 。这可能与人们对HPV与宫颈癌关系的认识不足有关。
②定期宫颈细胞学检查不可缺少。HPV 疫苗及定期宫颈细胞学检查是预防宫颈癌的最有效措施。对于部分年长并感染HPV 的妇女当前尚不能证明能从HPV 疫苗获益,同时目前疫苗不能涵盖所有HPV 类型感染造成的宫颈癌,多价疫苗的接种率较低,HPV疫苗的有效保护期尚无结论,因此持续性的宫颈癌筛查是很有必要的,这有助于在癌前病变的阶段及时治疗,防止发展成为侵袭性的肿瘤。
③国内近期批准上市的HPV疫苗是针对16及18型的2价疫苗，而中国高危HPV感染最常见的是16，52及58型，因此多价疫苗上市才能获得更多益处，加上各地经济发展水平差距很大，短期内无法实施国家HPV疫苗计划，因此HPV疫苗的推广及普及任重而道远。
本期节目到这里就要告一段落了~非常高兴HPV 疫苗在我国获上市批准，这是医学和公共卫生领域的重大突破，其可能改变半个多世纪以来形成的以二级预防（子宫颈癌筛查）为主的子宫颈癌预防模式，使子宫颈癌一级预防（疫苗接种）成为现实，将促成全新的子宫颈癌预防体系的构建。目前，我国获批上市的仅有国外疫苗，我国自主研发的 HPV 疫苗也已进入临床试验阶段，我们对国产疫苗充满信心并拭目以待。
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