不到 1% 的 HIV 病毒携带者不做抗病毒治疗，却自带控制病毒的“超能力”——他们被称为“ HIV 精英控制者”。
研究者一直试图从这些病毒精英控制者身上寻找他们能够自行抗病毒的原因，终于发现了他们让 HIV “沉睡”十几年甚至数十年的各种秘密武器：阻碍病毒复制、产生病毒中和抗体、辨识病毒抗原、杀伤被病毒感染的细胞……剖析“ HIV 精英控制者”控制病毒的机制，或许能为研发抗 HIV 的药物或疫苗提供新的希望。
撰文 迦陵频伽
编辑 菡萏
来源 科研圈（ID：keyanquan）
希腊神话中的“木马屠城记”想必是个人尽皆知的故事：斯巴达国王冲冠一怒为红颜，召集了希腊联军欲踏平特洛伊城夺回被掳走的海伦。最后，难攻不落的特洛伊城竟然被一个肚子里藏有许多持刀士兵的萌萌哒木马一举攻破。
注意！特洛伊“纸驴”来了！里面装的并不是糖……，是木马“病毒”！！！来源：http://www.neatorama.com/2008/11/11/bizarro-piata-trojan-horse/
绝望的代名词：HIV
人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）就是一个“木马式”病毒，它们不感染流感病毒喜爱的呼吸道，不感染疱疹病毒喜欢的神经组织，而是对专门保护人体免受病原体入侵的“军队”——免疫细胞下手。HIV 不但让免疫防线逐步瓦解，最终还会为自己搭建一座病毒复制的工厂。没有免疫系统的保护，人体就无法抵抗环境中病原体的入侵，成了砧板上的一块肉，任由各种寄生虫、细菌、病毒瓜分。
人体的免疫系统一旦崩溃，就失去抵御外界各种病原体的能力……（说不害怕都是假的……）来源：https://www.medisensehealth.com/view-more/World-AIDS-Day-Dangerous-skin-conditions-and-rashes-associated-with-HIV-AIDS/1512106448
HIV 主要感染的是 CD4 （阳性）T 细胞，它号称适应性免疫反应的中枢指挥官（ HIV 也感染一部分单核细胞和巨噬细胞）。为什么 CD4 T 细胞如此重要呢？它又被称为辅助型 T 细胞，顾名思义就是帮助其他免疫细胞执行功能的 T 细胞。这类细胞根据功能被分成许多亚型，可以分泌不同的细胞因子，行使不同的辅助功能。它们既可以活化 B 细胞产生有效的抗体来中和侵入人体的病原体；又可以活化嗜酸性粒细胞启动抗寄生虫功能；还能活化 CD8 T 细胞启动细胞杀伤功能，消灭所有“不正常”的细胞（比如被病毒感染的细胞或肿瘤细胞等）。
没错！CD4 T 细胞就是这么能干！就是这么多功能！就是这么重要！抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫、抗霉菌、抗细菌的免疫反应都需要 CD4 T 细胞来调控。一旦中枢指挥官不存在了，免疫系统的各部份反应就崩解了！来源：http://www.hivct.org/news/bencandy-g-acbc-a.html
因此，HIV 感染了 CD4 T 细胞后，会利用这群细胞大量复制病毒，造成机体的 CD4 T 细胞含量特别低甚至缺失，并且失去了抵御寻常病原体的能力——患者由此最终进入“艾滋病期”，表现出免疫功能低下、相关免疫细胞数量异常，还会引起卡波济肉瘤、非何杰金淋巴瘤、脑部弓形体病、卡氏肺囊虫肺炎等可怕的多发性肿瘤或病原体感染。
鸡尾酒疗法的诞生
这样来看，治疗艾滋病的方法其实很明确：使用疫苗或者用外来药物阻止细胞复制更多的病毒。但是别忘了，HIV 是单链 RNA 逆转录病毒，和双链 DNA 病毒（如人类疱疹病毒）相比，它的突变率可能比后者高出数千甚至数万倍。如果只使用一种抗逆转录病毒的药物，只要 HIV 病毒中药物瞄准的靶点突变了，药物马上就会失效，因此目前还没办法研制出有效的预防性疫苗。
然而转机总会出现：1995 年，美籍华裔的何大一博士（David Ho）发明了著名的“鸡尾酒疗法”（Cocktail Therapy）。这一疗法就像成分多样的鸡尾酒，组合了针对不同靶点的多种抗病毒药物（主要为逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂），避免病毒对单一药物迅速产生抗药性而影响疗效。鸡尾酒疗法有效抑制了 HIV 的复制，使人体的免疫功能获得提升，并降低了艾滋病患者的死亡率 。根据 1998 年新英格兰医学杂志报道，在使用了鸡尾酒疗法后，艾滋病死亡率从 1995 年的 29.4 人/百人降低至 1997 年的 8.8 人/百人。
何大一博士成为了 1996 年时代杂志的年度封面人物。他当年发明的艾滋病鸡尾酒疗法让艾滋病患者看到了希望。
但是，鸡尾酒抗病毒疗法仍然是个“治标不治本”的缓兵之计。它只能控制住病毒却无法根治艾滋病，患者必须终身服药。治疗费用虽然已经有所降低，但对大多数发展中国家来说依然高昂。那么，还有什么方法可以治疗艾滋病呢？
大自然可能早就给出了它的提示。
HIV 精英控制者
自从艾滋病被发现以来，世界各地就不断冒出这样的零星病例：患者 HIV 病毒检测呈阳性，从未接受过任何抗病毒治疗，但是 TA 的血液中病毒含量低、CD4 T 细胞能够维持在一定水平，十几年甚至几十年不发病。这些人被称为“HIV 精英控制者”（HIV Elite Controllers），HIV 就像在他们的细胞内“睡着”了，而且很可能不打算再醒过来。这些 HIV 阳性的患者究竟拥有怎样的“超能力”，能让 HIV 陷入“沉睡”呢？
超能力1. HIV 基因复制“阻碍者”
2014 年，法国国家卫生研究院（Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM）的科学家报道了两个 HIV 精英控制者的病例。科学家们发现这两位患者体内的病毒基因组之所以“沉睡”而不活动，是因为它的遗传密码“被”突变了，原因可能和细胞内 APOBEC 这个酶的活性增加有关。APOBEC 是细胞内的抗病毒机制分子之一，主要促使外来的单链 RNA 突 变，使 RNA 病毒无法成功复制自己的基因组，但 HIV 的 Vif 蛋白可以和这类酶结合，使其无法作用。不过由于 APOBEC 的多态性，导致某些基因型的 APOBEC 不会被 Vif “劫持”，让 HIV 无法在被感染细胞中完成基因复制，因而无法完成量产病毒的目标。
超能力2. HIV 中和抗体“制造者”
除了能够阻止 HIV 病毒基因组复制，还有些精英控制者能产生中和 HIV 病毒的抗体，发挥“掌控” HIV 病毒的能力。2016 年，来自中国疾病预防控制中心、北京大学、南开大学和美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）的研究人员合作开展研究，发现在一名中国的 HIV 精英控制者体内存在一种能够中和 HIV 的抗体蛋白 VRC01，它主要作用于 HIV 表面和 CD4 分子结合的 gp120 蛋白上，这个位点在不同病毒株之间相对保守，因此可以中和不同类型的 HIV 毒株。该研究以 HIV 阳性感染者的罕见有效抗体为基础，提出了采用“反向工程”方法设计通用的 HIV 治疗型疫苗的方法（与人为设计抗原、诱导人体产生保护性抗体的“正向”疫苗设计策略相反，“反向工程”指的是直接找到抗体来抵抗疾病）。
2017 年，美国洛克菲勒大学的科研团队使用从 HIV 精英控制者体内发现的两个 HIV 中和抗体（3BNC117/ 10-1074）制备而成的“双价合成抗体（Bispecific Anti-HIV-1 Antibodies）”，治疗感染了嵌合猴人免疫缺陷病毒（Simian/Human Immunodeficiency Virus, SHIV ）的猴子。他们发现，这些抗体能抑制病毒，使病毒水平达到或低于不可检测级别，并且抗体功效能维持六个月。
超能力3. HIV 携带细胞“识别者”
以上都是 HIV 精英控制者体液免疫的保护作用。那么，HIV 的感染目标之一的 CD4 T 细胞本身也能帮助这些患者控制 HIV 的复制吗？
2016 年，法国巴斯德研究所及国家卫生研究院的科学家们通过 HIV 精英控制者与其他 HIV 阳性患者的对比研究，发现前者体内有一群特殊的 CD4 T 细胞：它们能辨识 HIV 特异性表达的 Gag293 多肽，并且还会表达一种能与 Gag293 结合的蛋白质受体——二者结合后产生的信号能使细胞分泌多种抗病毒的细胞因子，抵御 HIV。未来或许能够使用 CAR-T 技术，将这种只有 HIV 精英控制者的 T 细胞才会表达的受体基因转入其他 T 细胞，从而控制 HIV 与艾滋病。
目前治疗肿瘤的“网红”疗法：CAR-T，也可能应用在艾滋病的免疫治疗中。来源：https://www.oncologynurseadvisor.com/leukemia/reprogramming-immune-system-to-target-cancer/article/461164/
超能力4. HIV 感染细胞“杀伤者”
HIV 的目标是 CD4 T 细胞，CD4 T 细胞又是适应性免疫反应的中枢指挥官，但自然会在复杂的免疫系统网络中只设计唯一的中心吗？其他的免疫细胞难道就只能坐以待毙了吗？当然不是！
新一期的 Science Immunology 期刊中，美国宾州大学的研究者发现一部分 HIV 精英控制者免疫系统中，负责“清除异己”的杀伤性 CD8 T 细胞不像大多数人的那样会在外周血巡逻，而是会迁移至淋巴组织并在那里待命。这群特殊的 CD8 T 细胞的表型、转录及表观遗传学特征都和一般驻守在淋巴结里的记忆 T 细胞（Resident Memory T cells, TRM）类似，能够快速反应，有效控制 HIV 的复制。因为被 HIV 感染的细胞仅有 10% 的时间在外周血循环，因此这项研究提示了能有效控制 HIV 的“位置”不在外周血，而是在组织中，要消灭这些被病毒感染的细胞就要找到它们的“巢穴”，一网打尽！
“人无完人”
那么，这些 HIV 精英控制者真的是幸运儿吗？未必！他们较其他 HIV 阳性患者有更高的几率因 HIV 无关的疾病住院治疗。他们通常有严重的免疫或炎症反应，并且高发淋巴纤维化或心血管疾病等。另外，目前也没有医学研究证明他们血液中的病毒含量低就不会传播 HIV 病毒。
因此，了解 HIV 精英控制者对抗（或者说“控制”）HIV 病毒的免疫机制真的能给我们治疗艾滋病的有效提示吗？目前，已有几项从 HIV 精英控制者体内发现的中和抗体或 T 细胞受体申请进行临床人体试验，结果值得我们拭目以待。
鸡尾酒疗法是全方位抑制病毒基因组复制和病毒颗粒包装，而利用 HIV 精英控制者开发的免疫疗法，是试图“升级”人体天然的抗病毒反应，利用“升级版”的自卫武器控制病毒基因组复制。但这些治疗方式还是没办法阻止 HIV 将病毒基因组镶嵌入宿主细胞的基因组，因此 HIV 病毒携带者还是有可能会发展成艾滋病。
2016 年，有科学家尝试使用目前当红的 CRISPR 魔剪直接特异性“Delete” HIV 病毒基因组，阻止它镶嵌至人的基因组内。目前，加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的科学家已在体外培养的 T 细胞中成功阻止了 HIV 感染和病毒基因组镶嵌。这听起来是一个“釜底抽薪”的完美方法，对不对？
但，这世上从来就没有完美的事，CRISPR 疗法的问题是必须改造人体内相当一部分的 T 细胞基因组才能达到效果，而且也有其他研究团队发现 HIV 能在短时间内让 CRISPR 靶向的特异性序列发生突变，使得 CRISPR-Cas9 系统失去“导航”，无法摧毁 HIV 病毒基因组。
利用 CRISPR 基因编辑技术能否“治愈”艾滋病呢？
但就像何大一博士的“鸡尾酒疗法”一样，说不定合并不同的治疗方案能提高治疗效能，帮助更多 HIV 携带者控制病毒复制，最终让他们像那些数量稀少的精英控制者们一样，与体内的 HIV “和平相处”。
参考资料与文献：
https://www.newscientist.com/article/2170618-were-beginning-to-understand-how-some-people-can-control-hiv/
https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/24450/title/What-We-Can-Learn-from-the-Elite-Controllers/
https://en.wikipedia.org/wiki/Long-term_nonprogressor#cite_note-journals.lww.com-9
https://www.newscientist.com/article/dn27708-some-people-can-resist-the-ravages-of-hiv-heres-how/
http://www.chinacdc.cn/gwxx/201604/t20160415_128782.html
https://www.youtube.com/watch?v=0TipTogQT3E
https://blogs.jwatch.org/hiv-id-observations/index.php/poll-starting-hiv-elite-controllers-antiretroviral-therapy/2016/11/13/
Science Immunology 01 Jun 2018: Vol. 3, Issue 24, eaar4526. DOI: 10.1126/sciimmunol.aar4526
Nature volume 543, pages 559–563 (23 March 2017). doi:10.1038/nature21435
David C. Montefiori. Bispecific Antibodies Against HIV. Cell, Volume 165, Issue 7, 16 June 2016, Pages 1563-1564
Stylianos Bournazos, Anna Gazumyan, Michael S. Seaman, Michel C. Nussenzweig, Jeffrey V. Ravetch. Bispecific Anti-HIV-1 Antibodies with Enhanced Breadth and Potency
Cell, Volume 165, Issue 7, 16 June 2016, Pages 1609-1620
Olson AD, Meyer L, Prins M, Thiebaut R, Gurdasani D, Guiguet M, et al. (2014) An Evaluation of HIV Elite Controller Definitions within a Large Seroconverter Cohort Collaboration. PLoS ONE 9(1): e86719. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086719
Cuevas JM, Geller R, Garijo R, López-Aldeguer J, Sanjuán R (2015) Extremely High Mutation Rate of HIV-1 In Vivo. PLoS Biol 13(9): e1002251. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002251
Rafael Sanjuán1,*, Miguel R. Nebot2, Nicola Chirico3, Louis M. Mansky4 and Robert Belshaw Accepted manuscript posted online 21 July 2010, doi: 10.1128/JVI.00694-10
J. Virol. October 2010 vol. 84 no. 19 9733-9748
Declining Morbidity and Mortality among Patients with Advanced Human Immunodeficiency Virus Infection. N Engl J Med 1998; 338:853-860. DOI: 10.1056/NEJM19980326338130
Crowell TA et al. Elite controllers are hospitalized more often than persons with medically controlled HIV. Journal of Infectious Diseases, early online publication. doi: 10.1093/infdis/jiu809. 2014.
Karris MY and Haubrich RH. Antiretroviral therapy in the elite controller, justified or premature? Journal of Infectious Diseases, early online publication. doi: 10.1093/infdis/jiu812. 2014.
Cockerham LR and Hatano H. Elite control of HIV: is this the right model for a functional cure? Trends in Microbiology, early online publication. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.tim.2014.11.003. 2014.
HIV overcomes CRISPR gene-editing attack. Virus can quickly develop mutations that resist attack by DNA-shearing enzymes. Ewen Callaway. Nature doi:10.1038/nature.2016.19712
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