肺癌靶向药物耐药后的A、B、C三条路

文丨癌度医学部

众所周知，对于有 EGFR突变 的肺癌患者，可以使用靶向药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。

不幸的是，大多数患者在治疗9至16个月后出现耐药，患者病情出现进展。

EGFR T790M突变是获得性耐药的最常见机制，除一部分未知机制以外，还有其他不太常见的机制，包括MET扩增，HER2扩增，PIK3CA和BRAF突变，转化为小细胞肺癌和上皮间质转化（EMT）等。

以往曾有研究对EGFR-TKI耐药的临床模式做过分型。

最新发表在顶级肿瘤期刊《肺癌》上的一篇文章，对EGFR-TKI耐药后的非小细胞肺癌患者，划分了三种新的疾病进展模式：

原发病灶的进展；

转移病灶的进展；

双原发灶和转移灶进展。

然而，对于导致上述三种疾病进展模式的遗传改变知之甚少。

因此，研究者使用NGS（第二代基因测序）来研究这3种模式是否存在EGFR-TKIs耐药机制的差异及其对患者生存期的影响。

研究者共收集了41名患者的样本进行第二代基因测序（8个原发灶，13个转移灶，20个原发灶和转移灶）。

这些患者之前诊断为非小细胞肺癌，尽管接受EGFR-TKI治疗，肿瘤仍然出现了进展。

研究者对从EGFR-TKIs治疗开始到耐药的无进展生存期（PFS）进行了分析，结果如下：

总体中位PFS为10个月。三种疾病进展模式的PFS存在显著差异。原发病灶进展模式患者的中位PFS（6个月），明显短于转移灶进展模式（11个月）和双原发和转移灶进展模式（10个月）。（如下图）

除此之外，双原发和转移灶进展模式中突变基因的数量和种类，要明显多于其他两种模式。在原发病灶进展模式中，没有检测到Del19（19号外显子缺失）突变，并且在转移灶进展模式中未检测到基因扩增。

研究者还比较了TP53基因的突变差异，并总结了基因的不同功能。

该研究结果提供了EGFR-TKI耐药后三种新的疾病进展模式的见解，并且这些模式以前没有报道过。

根据之前的研究，有19Del的患者与L858R相比，预后会更好。

在该研究中，在原发病灶进展模式里没有出现Del19，这与之前研究的结论一致，并且可以解释为什么原发灶进展模式中患者的PFS最短。

此外，Del19，L858R，T790M亚组中3种疾病进展模式的中位PFS均无差异。

据报道，与L858R相比，更高比例的EGFR T790M突变可能有助于19Del患者的优越生存。

然而，在本研究中，19Del亚组和具有T790M突变的L858R亚组的中位PFS没有差异。

在本研究中，可以清楚地看到在双原发和转移灶进展模式中，突变基因的数量和种类明显大于其它两种模式。

当患者出现临床进展时，NGS检测到一些不常见的EGFR突变，包括C797S，G810D，R831C和A859T。

这些结果表明，在选择合适的癌症治疗时确定关键的驱动基因很重要。

当发生TKI耐药时，评估EGFR T790M状态是必要的，因为它可以指导后续治疗的选择，如果是T790M突变阳性可以从奥希替尼获益。

对于T790M阴性的患者，检测出其他可能的靶向机制至关重要。研究者基于临床实践，提出了不同EGFR-TKI耐药模式的临床管理策略（如下图）。

研究者利用NGS方法，对三种新的疾病进展模式进行全面的基因组分析。

结果表明，相比于原发病灶进展模式，转移灶进展模式或双原发性和转移灶进展模式可以观察到PFS的显著益处，这给未来治疗策略的设计有指导性的意义。