单位：中国医学科学院北京协和医院核医学科
甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤近年来发病率持续增高，其发病率目前居我国女性恶性肿瘤第10位。其中，约93%的病人为包括甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状癌（FTC）及Hürthle细胞癌在内的分化型甲状腺癌（DTC）。绝大多数DTC，甚至摄碘良好的远处转移病人，经手术、选择性131I治疗和TSH抑制治疗预后良好，可长期生存。131I治疗是远处转移DTC病人的首选治疗方式。然而，约2/3的远处转移DTC病人在治疗过程中或初始即失去分化表型，丧失摄碘能力，成为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。其10年存活率仅为10%，部分快速进展型病人生存期仅为3-5年。这部分病人目前尚缺乏有效治疗手段，成为临床诊治中的难点与热点。本文拟从RAIR-DTC的界定、发病机制、诊治策略进展及预后加以综述。
1.RAIR-DTC的界定
2015版美国甲状腺学会（ATA）指南对于RAIR-DTC界定如下：（1）病灶在131I治疗中完全丧失摄碘功能。（2）病灶在131I治疗中逐渐丧失摄碘功能。（3）部分病灶摄碘但部分病灶不摄碘。（4）大剂量131I治疗后转移灶进展。然而目前针对上述界定，尚存争议。例如，上述界定主要依据的是病人摄碘特征及临床进程而非病理学证据，而以上4种情况其潜在的分子机制可能各不相同。另外，病灶碘难治的判断亦会受到131I的剂量、显像时间、显像设备的分辨率等因素的影响。病灶的摄碘情况与131I治疗疗效也并非完全匹配。这使得RAIR-DTC潜在分子机制的探索更加令人关注。
2.RAIR-DTC的机制探索
钠碘转运蛋白（NIS）一定程度上表达于DTC细胞表面，这成为131I治疗DTC的分子生物学基础。细胞因子、信号传导通路及免疫微环境等多种因素影响DTC的增殖、侵袭及分化程度，其中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（RAS/RAF/MEK/ERK）的异常激活是DTC摄碘功能受损及快速增殖的关键原因。因此，目前针对该通路相关靶点的靶向药物越来越多的应用于RAIR-DTC的治疗（见图1）。
血管内皮生长因子受体（VEGFR）位于该通路上游，VEGF/VEGFR的高表达可激活MAPK通路，促进肿瘤血管生成，是目前针对RAIR-DTC靶向治疗药物如索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼的主要靶点。在RAIR-DTC中，BRAFV600E突变发生率可高达95%，其可导致MAPK通路的持续激活，下调碘代谢相关基因（NIS、TSHR、TPO、Tg、Pendrin）的表达，并可导致NIS的膜定位障碍，BRAF抑制剂维罗非尼、达拉非尼及MEK抑制剂司美替尼在抑制RAIR-DTC细胞增殖及诱导再分化方面的成效证实了上述机制。
另外，位于RAS下游MAPK侧支的PI3K/AKT/mTOR通路的激活可见于24%的PTC中，在FTC中其发生率可高达55%，该通路的激活也可下调NIS表达导致DTC摄碘功能受损，是DTC抵抗MEK抑制剂的重要原因之一。与VEGFR类似，c-Met及HER2/3也是表达于细胞膜表面的酪氨酸激酶受体，其高表达可从旁路激活MAPK信号通路促进肿瘤血管生成，是RAIR-DTC对抗血管生成靶向药产生抵抗的重要原因。近期，Prete等报告，周细胞可分泌TSP-1和TGFβ1促进肿瘤血管生成，并可诱导pERK1/2、pAKT和pSMAD3水平的反弹，是BRAFV600E突变PTC细胞对维罗非尼和索拉非尼产生耐药的重要原因之一，这使该耐药机制有望成为RAIR-DTC新的干预靶点。然而值得注意的是，目前尚缺乏上述靶向药物优先推荐次序或级别的相关循证医学证据。
3.RAIR-DTC相关靶向药物及其对预后的影响
3.1多激酶抑制剂（MKI）在RAIR-DTC中的作用
3.1.1以VEGFR为主要靶点的抗血管生成MKI
目前主要针对VEGFR的抗血管生成MKI有凡德他尼（Vandetanib）、索拉非尼（Sorafenib）及仑伐替尼（Lenvatinib）等，其中索拉非尼及仑伐替尼应用于治疗RAIR-DTC已展现出较显著成效。
索拉非尼主要针对VEGFR-1-3，同时也作用于RET、RAF及PDGFRβ，相比安慰剂组，RAIR-DTC病人经索拉非尼治疗无进展生存期（PFS）明显延长（5.8个月vs.10.8个月）。然而值得注意的是，经索拉非尼治疗仅13%的病人疗效达部分缓解，且病人总体生存未得到明显改善，生活质量显著下降。仑伐替尼主要针对VEGFR-1-3、PDGFRα、FGFR 1-4、RET及KIT，相比索拉非尼更显著的延长了RAIR-DTC病人的PFS（18.3个月vs.3.6个月）。经仑伐替尼治疗65%的病人疗效达部分缓解甚至完全缓解，且对于年龄>65岁病人，仑伐替尼可显著延长病人生存期。基于以上Ⅲ期临床试验的研究结果，索拉非尼和仑伐替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于RAIR-DTC的治疗。这使得以上两种以VEGFR为主要靶点的抗血管生成MKI被ATA指南及美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，成为快速进展性RAIR-DTC病人的一线治疗药物。
近期，我国自主研发的MKI阿帕替尼（Apatinib）的主要作用靶点亦在VEGFR2，其在针对RAIR-DTC的Ⅱ期临床试验中显示出迅速有效的治疗反应，在治疗8周后100%的病人出现病灶缩小，客观缓解率达80%，相关Ⅲ期临床试验目前仍在进行中。
3.1.2 MAPK通路抑制剂
维罗非尼（Vemurafenib）与达拉非尼（Dabrafenib）均为特异性BRAF抑制剂，其中维罗非尼已获批用于治疗伴有BRAFV600E突变的黑色素瘤。在针对BRAFV600E突变RAIR-DTC的Ⅱ期临床试验中，经维罗非尼、达拉非尼治疗部分缓解率分别达33%和29%。另外，达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）治疗BRAFV600E突变未分化甲状腺癌（ATC）已完成Ⅱ期临床试验。White等报告2例BRAFV600E突变晚期PTC病人，经达拉非尼联合曲美替尼持续+间断治疗，PFS分别可达18个月和27个月，显现了多种MAPK通路抑制剂联合应用于治疗RAIR-DTC的前景。目前两者联合治疗晚期PTC的Ⅱ期临床试验仍在进行中。
Wang等报告，维罗非尼通过诱导内质网应激反应介导BRAFV600E突变甲状腺癌细胞自噬，抑制细胞自噬可有效增强肿瘤细胞对维罗非尼的敏感性。另外，文献报道，Obatoclax、LY3009120及硼替佐米（Bortezomib）等与维罗非尼协同作用，也可以显著提高DTC细胞对维罗非尼的敏感性，这为其联合应用于治疗RAIR-DTC提供了理论依据。Untch等报告，在体外试验中替吡法尼（Tipifarnib）可以有效抑制H-RAS突变驱动的甲状腺癌失分化的发生，阻断信号传导通路并提高合并用药的治疗疗效，这展现了替吡法尼联合其他多激酶抑制剂治疗RAIR-DTC的应用前景。
3.1.3 药物抵抗相关信号通路抑制剂
RAS下游PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活是甲状腺癌发病及其对一线靶向药物抵抗的重要原因。尽管mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）单独应用于治疗晚期DTC疗效有限；但Sherman等报告，mTOR抑制剂西罗莫司（Temsirolimus）结合索拉非尼治疗RAIR-DTC的部分缓解率可达22%。
c-MET表达于细胞表面，可激活MAPK通路促进肿瘤血管生成，是肿瘤抵抗VEGFR抑制剂的重要原因之一。针对c-MET、RET及VEGFR的多激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）已被FDA批准用于甲状腺髓样癌的治疗。Cabanillas等报告，在Ⅱ期临床试验中，卡博替尼作为替代方案用于治疗一线靶向治疗失败的RAIR-DTC可使40%病人疗效达部分缓解。
HER2/3为表达于细胞表面的酪氨酸激酶受体，其激活/过表达可激活下游MAPK和PI3K信号通路，是肿瘤抵抗MAPK及PI3K信号通路抑制剂的原因之一。Sherman等报告HER2/3抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）结合达拉非尼治疗晚期DTC具有一定安全性，并可使60%的病人达到部分缓解。
ALK基因易位将会导致MAPK通路的持续激活，其可见于4%的ATC及9%的低分化甲状腺癌中。Godbert等报告，ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）用于治疗ALK易位ATC可取得显著疗效，但目前ALK抑制剂于RAIR-DTC中的应用尚未有报道。
3.2 MKI诱导再分化联合131I治疗
Liu等报告，通过抑制MAPK信号通路，可以有效恢复BRAFV600E突变所下调的摄碘基因的表达，这为MAPK通路抑制剂应用于诱导RAIR-DTC再分化联合131I治疗提供了理论基础。
在MAPK通路抑制剂诱导晚期DTC再分化的Ⅱ期临床试验中，Ho等报告，MEK抑制剂司美替尼（Selumetinib）提高了60%（12/20）RAIR-DTC病人的摄碘功能，且其在RAS突变DTC中的疗效尤为显著；Rothenberg等报告，经BRAF抑制剂达拉非尼治疗，60%的晚期PTC病人摄碘功能得到提高，其中1/3的病人经过随后的131I治疗疗效达到部分缓解。然而，在扩大样本量的后续临床试验中，司美替尼未能在124I-PET-CT显像中证实其对摄碘功能的提高，因此，其诱导RAIR-DTC再分化的Ⅲ期临床试验已提前宣告终止。另外，Nagarajah等报告ERK抑制剂可以显著提高124I在BRAFV600E突变PTC细胞中的聚集，为ERK抑制剂在BRAFV600E突变PTC中的应用带来新的希望。因此，MKI在诱导RAIR-DTC再分化中的作用尚须进一步研究，后续131I治疗的疗效也仍须进一步观察。
3.3 免疫治疗
细胞程序性死亡蛋白1（PD-1）与其配体（PD-L1/PD-L2）结合作为重要的免疫检查点下调免疫反应，其在自然或过表达状态下均可导致免疫逃逸的产生。在甲状腺癌中，研究显示PTC转移灶中PD-1阳性T细胞数量增加；在分化差的难治性甲状腺癌，尤其BRAFV600E突变病人中，PD-L1表达明显增加，且其与甲状腺癌的复发及死亡风险密切相关。抗PD-1抗体如（Pembrolizumab和Novilumab）可抑制PD-1从而增强效应T细胞的活性、抑制适应性调节性T细胞（iTregs），通过多种机制抑制免疫逃逸，使免疫系统能够检测、定位和破坏肿瘤细胞。目前Pembrolizumab治疗晚期DTC的Ⅰ期临床试验已在进行当中。
CSF-1和CCL-2细胞因子通过募集肿瘤相关巨噬细胞（TAM）而增大肿瘤体积，且其在甲状腺肿瘤组织中表达增加。因此靶向性的阻断CSF-1/CSF-1 R和CCL-2/CCR2为RAIR-DTC的治疗提供了一种新的途径。目前针对CSF-1 R的抗体（IMC-CS4）已进入晚期实体瘤（包括甲状腺癌）的临床试验阶段。
3.4 MKI联合免疫疗法
研究显示，VEGF-A和BRAFV600E基因的激活均会导致PD-1表达增加，抑制细胞毒性T细胞，且iTregs表达VEGFR-2，提示MKI具有逆转免疫逃逸的潜能。Chen等报告，索拉非尼可以减少iTregs数量从而增强细胞免疫反应。上述证据为MKI联合免疫治疗在RAIR-DTC中的应用提供了理论基础。目前多个联合MKI与免疫疗法治疗RAIR-DTC的临床试验已在进行当中。例如，索凡替尼（Sulfatinib）是针对VEGFR、FGFR-1及CSF1 R的MKI，可同时抑制肿瘤血管生成和TAM的募集，其针对晚期MTC及RAIR-DTC的Ⅰ期及Ⅱ期临床试验在进行中；仑伐替尼联合Pembrolizumab治疗实体瘤（包括甲状腺癌）的I、Ⅱ期临床试验也在进行当中。
3.5 肽受体介导的放射性核素治疗
肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）是基于肿瘤细胞膜表面某些受体表达明显增高，利用放射性核素标记的特异性配体，通过配体与受体的特异性结合，使放射性核素靶向性浓聚于肿瘤病灶部位以达到内照射治疗的目的。
Versari等报告，部分DTC转移灶可表达生长抑素受体（SSTR），177Lu-DATATATE（生长抑素受体配体）治疗奥曲肽（生长抑素类似物）显像阳性的RAIR-DTC可使得18.2%的病人疗效达部分缓解，甚至可延长病人生存期。然而近期Jois等报告，SSTR仅在少部分RAIR-DTC病人中表达，且治疗前68Ga-DOTATATE-PET/CT中病灶对示踪剂的摄取程度与177Lu-DATATATE治疗疗效并非完全匹配，这使得177Lu-DATATATE应用于治疗RAIR-DTC尚存争议。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌组织中高表达，在多个临床试验中177Lu、225Ac及213Bi标记的PSMA治疗晚期前列腺癌取得显著疗效。近期Bychkov等报告，PSMA亦可表达于甲状腺癌的新生血管内皮细胞。在PET-CT显像中，68Ga-PSMA对于DTC转移灶的检测效能并不劣于18F-FDG；且68Ga-PSMA对于骨转移灶的探测具有更高的灵敏度。这无疑为RAIR-DTC病人的PRRT治疗提供了新的的分子影像学证据。
截至目前，针对RAIR-DTC的治疗方法仍然十分有限。索拉非尼和仑伐替尼作为快速进展型RAIR-DTC的一线靶向治疗药物已逐渐在世界范围内应用，但部分病人药物抵抗的产生以及无法耐受的毒副反应等均使得新型靶向药物的开发迫在眉睫。目前MKI的联合应用以及MKI与免疫疗法的联合应用，均在临床试验中显示出一定的安全性及有效性，有望成为RAIR-DTC一线治疗失败后的替代治疗方法。MKI辅助诱导再分化有望恢复RAIR-DTC病人的部分摄碘功能，但后续131I治疗获益与否仍须进一步研究。核医学分子影像指导下的PRRT或将为口服靶向药物治疗失败的RAIR-DTC病人带来新的希望。
节选自：中国实用外科杂志2019年3月第39卷第3期
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