八种抗癌药的PK：孰强孰弱，患者该怎么选？

如果一种癌症的突变位点有8种药物可以用，那如何去选择反而成了个大问题，这八种药物孰强孰弱，怎么样的选择才是最好的？

今天癌度给大家分享一篇文献，针对肺癌的MET这个突变位点，分别研究8种靶向药物的适用性。

肺癌的MET突变位点比例并不少，MET基因的突变形式包含MET基因扩增，以及MET基因的14号外显子跳跃突变，其中MET基因的14号外显子跳跃突变及点突变是最近发现的突变形式，成为新的治疗靶点，据报道MET基因外显子14跳跃突变的存在率约为3%。另外在EGFR或ALK驱动突变的肺癌患者里，也会出现MET基因的14外显子突变导致的耐药。

目前针对MET基因14外显子有克唑替尼，卡博替尼，INC280这些大家耳熟能详的药物，但是目前MET这个位点已经有8种药物了。

八种MET靶向药物都是谁？

MET靶点的靶向药物一般分为三类，区分的方式是药物跟MET蛋白的结合位点和结合方式。

I型MET抑制剂主要是ATP的竞争性抑制剂，它们会与突变的MET的活性形式结合，结合到ATP的结合口袋里去，也就是本来MET这个起坏作用的蛋白质需要频繁地结合ATP这个能量分子，结果药物分子冒充钻进去了，阻止了癌变的MET蛋白获得能量，表现在癌细胞失去了活性。根据与一个氨基酸G1163的结合形式，I型MET抑制剂又分为Ia和Ib，其中大家比较熟知的克唑替尼属于Ia，其他的如capmatinib（代号INC280）、tepotinib、savolitinib属于Ib类。

II型MET抑制剂也是ATP类似物，他们与非活性状态的MET蛋白结合，代表性的药物有卡博替尼、merestinib和glesatinib。

Tivantinib是属于III型抑制剂。

不管是哪种MET抑制剂，都避免不了耐药的问题。另外其他驱动基因突变导致的肺癌，也有MET基因14外显子跳跃突变捣乱，那么究竟是那些位点突变了？分别适用什么药物？咱们接下来往下看。

MET靶点，八种靶向药物的PK

需要注意的是，这个研究是体外试验。但是这里的药物敏感，耐药结论仍具有启示意义。

这8种药物，除去第三类MET抑制剂Tivantinib之外，其他的药物的IC50数值都小于30nm。Tivantinib的IC50数值大于200nm这个活性是抑制不住癌细胞的。因为IC50数值越大，表明抑制这个致癌的蛋白吃的药物越多，人体总不能按公斤、按吨吃一个药物，只能是一个小药丸，所以这要求药物抑制致癌的蛋白的IC50数值越低越好，以上这些药物中INC280的IC50数值是最低的。

如果药物使用的时间长了，药物浓度高了。一般而言就出现二次耐药突变，对于Capmatinib（INC280）和merestinib，发生了二次耐药突变，则IC50数值会增加到4倍以上，也就是耐药了。但是奇怪的是glesatinib没有找到任何的二次突变。

这个研究通过模拟和诱变发现了80个可以导致MET靶向药物耐药的二次突变，其中26个是不同的错义突变。

1）D1228和Y1230是I型MET靶点药物常见的突变位点，占比高达64%。

2）L1195和F1200是II型MET靶向药物常见的突变位点，其中F1200占比达72%。

3）G1163仅在对克唑替尼和tepotinib耐药的癌细胞中被发现。

4）G1090和V1092在除去tepotinib之外的所有的I型MET靶向药物中被发现。

那么既然存在了这些耐药的位点了，那么它们又该如何压制呢。该研究也做了阐释。

■ 如果存在Y1230C/D/S/H/N或者D1228E/G/H/N，那么I型MET抑制剂就不行了，但是可以使用II型MET抑制剂，也就是克唑替尼和INC280是不行了，只能使用卡博替尼。

■ D1228A/Y显示出对所有II型MET抑制剂有中等的耐药性。

■ L1195F/V和F1200I/L对II型MET抑制剂耐药，但是Ib型MET抑制剂可以使用。也就是卡博替尼不管用，但INC280可能有效，注意克唑替尼是Ia型，这个时候是不能用的。

■ G1163E/R这个突变位点，capmatinib和merestinib比大家比较熟悉的克唑替尼或卡博替尼效果好一些，主要是IC50数值低。

给我们的启示

临床研究发现INC280，也就是capmatinib在人体有很高的疗效，实际的体外实验也确实如此，INC280的IC50数值是最低的，II期临床试验表明INC280的治疗应答率是72%，高于克唑替尼（治疗应答率是32%）和tepotinib（治疗应答率是59%）。

我们看上面的结论可以了解，在出现MET靶向药物耐药的时候，换一个药物可能会管用，但不是一直都有效果的。必要的时候还是要明确究竟是什么突变位点，然后结合临床研究数据，针对性地换药。

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参考文献：

Fujino T, et al, Sensitivity and Resistance of MET Exon 14 Mutations in Lung Cancer to Eight MET Tyrosine Kinase Inhibitors In Vitro, Journal of Thoracic Oncology (2019)