卵巢癌的元凶找到了

【据《Carcinogenesis》2015年11月报道】题：输卵管伞致癌成因：卵泡液中的致癌物（作者 Chu TY等）

卵巢癌作为女性肿瘤的第五大死因，是女性最致命的肿瘤之一。早期卵巢癌没有症状，常常发现时即为晚期。全球每年新发病例约19万例，11万4千人死于卵巢癌。台湾地区妇科肿瘤每年约1300名新发病例，548人死于卵巢癌。长久以来，卵巢癌的生成原因不明，一直以来卵巢癌的原发部位被认为理所当然应在卵巢，最近研究发现，绝大部分的卵巢癌原发部位不在卵巢而在输卵管。

输卵管最外侧的一部称输卵管漏斗，呈漏斗状，其游离缘有许多细长的突起，称输卵管伞，因其形状有如手掌，有'拾卵'的作用，也是手术时识别输卵管的标志。因其贴近卵巢，故推测早期卵巢癌的发病位置在输卵管而非卵巢，输卵管伞因何原因致癌，致癌后如何转到卵巢，一直是科学家待解之谜。输卵管伞的癌灶微小且难以发现，即使每年定期查体、抽血检测肿瘤标志物也无法早期诊断。位于输卵管的潜伏肿瘤只有靠手术切片才能看到，可能要潜伏10-20年后才转移到卵巢、腹膜。故早期预防、早期诊断卵巢癌唯一的方法是找到卵巢癌从输卵管发生的原因之谜。

卵巢癌中，最难以早期发现的是卵巢高级别浆液性癌（HGSC)。来自花莲慈济医院妇产部与子宫颈癌防治中心朱堂元教授领导的研究团队经过六年的研究，找到了HGSC的致癌元凶。由从正常妇女的排卵滤泡液、卵巢及输卵管组织、输卵管上皮细胞以及基因转殖小鼠，找到了卵巢排卵时所带氧化致癌物质是卵巢癌的致癌元凶，而排卵时前来迎接卵子的输卵管伞成为代罪羔羊，在其表皮形成肿瘤，经过多年后再扩散至卵巢、腹腔。

人类卵子跟随卵泡一起发育、成熟，每一个月经周期都有一批新的卵泡进入发育过程。卵子在卵泡的微环境中发育是一个精密且复杂的过程，在卵泡周围的细胞如颗粒细胞、炎细胞之间孕育，并受下丘脑生殖激素以及周围细胞分泌的性激素、生长因子、炎性因子、细胞激素等影响。该研究团队从上百名女性的卵泡液中检测其中的氧化反应物质 (ROS)含量，这些氧化物质具有促进卵泡壁溶解破裂，以利于卵子排出的功能，为排卵的必要环节。

研究团队发现约有40%的女性排卵时的卵泡液中含有异常高浓度的氧化物质，导致前来接卵的输卵管伞上皮细胞产生DNA断裂及基因突变。其中第一个突变的是负责维持基因组稳定的TP53基因。当TP53所表现的p53蛋白因本身的突变而丧失功能时，细胞便逐渐癌变。在每月一次排卵致癌物质的反复刺激下，输卵管细胞逐渐产生一连串的致癌现象，包括基因组不稳定、DNA修复机制失能、致癌基因突变而至细胞无限制增生、癌化，并在免疫缺陷小鼠中形成肿瘤。

研究团队在小鼠活体中证明排卵氧化物质有致癌作用，研究者通过将不同ROS含量的卵泡液注射到TP53缺陷小鼠的乳腺上，发现高ROS浓度的卵泡液可导致肿瘤的发生，低浓度者则不会引起肿瘤。同时，研究者发现，给予抗氧化物质可保护输卵管细胞免受致瘤因素的影响，其中保护效果最显著的是褪黑激素，给予极低剂量的褪黑激素，就能防止输卵管细胞因卵泡氧化物质造成的基因突变，同样剂量的褪黑激素也能完全防止卵巢滤泡液造成的致癌作用。

该研究团队首次指出卵巢癌的元凶是排卵的“废弃物”即氧化反应物质，也同时指出了卵巢癌的预防方法，包括：

1. 减少排卵次数：多生育、勤哺乳等生理方式减少卵巢癌的发生；可服用口服避孕药避免排卵。

2. 补充褪黑激素等抗氧化物质：被诊断出卵巢癌的女性年龄大多在停经前后，然而预防措施必须从年轻的生育年龄时开始。

该研究也印证了卵巢癌的高风险人群，包括：

1. 初经早、停经晩的妇女

2. 少生育、少哺乳的丁克族

3. 压力大、睡眠不足或日夜颠倒的妇女

4. 家族有多位罹患卵巢癌及乳腺癌者

慈济妇癌团队针对所发现卵巢癌的病因及危险因子，同时也进行了“多阶段卵巢癌早期筛查方案”，筛查对象为年龄在40-70岁，未曾生育或只生育过一次的女性，或家族成员中有2位以上罹患卵巢癌或乳腺癌者。此方案根据女性一生中的排卵次数、孕产次、避孕药使用史以及肿瘤指数等数据订定卵巢癌的风险值，并据此制定超声检查影像诊断卵巢肿瘤的依据。