腹膜假粘液瘤诊治相关问题

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黄文倩 孔静仪 张师前

来源：张师前微信号

本文发表于中国实用妇科与产科杂志2015年11期

摘要：腹膜假粘液瘤是一种少见疾病，迄今对本病的认识仍存在不少争议，包括其起源、病理分型、诊断、治疗与预后，甚至是准确的定义仍在争论中。本文通过收集近年来关于腹膜假粘液瘤的文献，回顾其诊断、治疗中的相关问题，为临床工作者在腹膜假粘液瘤患者的诊断、治疗和判断预后方面提供某些思路。

关键词：腹膜假粘液瘤；诊断；治疗；预后

Diagnosis and treatment of pseudomyxoma peritonei. Huang Wen-qian,KONG Jing-yi, ZHANG Shi-qian. Department of Obstetrics and Gynecology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, 250012, China.

Corresponding author: ZHANG Shi-qian，E-mail: [e-mail]

Abstract:Pseudomyxoma peritonei (PMP), as a rare disease, is still controversialbecausethe origin, pathology, diagonsis, treatment, prognosis, and even itsdefinition are still under debate. We collected recent studies of pseudomyxoma peritonei and review the related problems about its diagnosis and treament, aiming to provide a new idea for physicians to diagnosis, treat and estimate prognosis.

Keywords:Pseudomyxoma peritonei;diagnosis;treatment;prognosis

腹膜假粘液瘤（Pseudomyxoma peritonei, PMP）是一种少见的以具备分泌粘液的细胞在盆腹腔腹膜种植并产生大量胶冻样粘液为特征的疾病，涉及到一系列不同生物学行为的黏液性肿瘤，代表了一个广泛的疾病总体。20世纪后半叶关于PMP原发性卵巢或阑尾起源的争论达到顶峰，结论认为PMP绝大多数起源于阑尾肿瘤向腹膜腔释放的黏液性肿瘤细胞^[1]。同时出现了一种PMP的新治疗方案，即根治性手术联合腹腔内热灌注化疗^[2]。甚至有人认为，腹膜假粘液瘤不是一个疾病，而是不同疾病的最终表现^[3]。

1 PMP的起源与组织病理学

1.1 PMP的起源 PMP主要起源于阑尾黏液性上皮肿瘤^[1,4,5]，其他罕见起源有结肠、胃、胰腺、卵巢和脐尿管^[6]。免疫组化研究证实PMP为CK18和CK20阳性，CK7多为阴性，而绝大多数卵巢黏液肿瘤表现为CK7阳性。遗传学检测特定染色体的杂合性缺失或Kras突变模式，均证实卵巢病灶可能为继发性病变^[6]。PMP患者中卵巢受累在绝经前患者中多见（年龄小于50岁）^[7]。除外纯机械性因素，激素微环境因素亦应考虑在内。少数病例原发部位可见于卵巢、脐尿管、结肠^[8]，病理类型包括粘液性囊腺瘤、交界性、低度恶性潜能甚至合并囊腺癌，而阑尾正常^[9]。卵巢起源可解释PMP在女性中发病率较高^[5]，原发于卵巢肿瘤者病灶多为单侧且为多发囊肿，肿瘤细胞在卵巢内部而非卵巢表面。

1.1.1组织病理学 纵观PMP的认识与发展演变历程，诊疗历史上PMP具多种命名，这与不同作者对疾病来源的认识不同有关，因而并被归入不同的疾病范畴^[10]，林林总总包括胶状癌、杯状细胞癌、（粘液性）囊腺癌、腹膜粘液性囊腺癌（PMCA）、播散性腹膜黏液蛋白病（DPAM）、粘液性腺癌（MACA）、低级别阑尾黏液性肿瘤（LAMN）、腹膜假粘液瘤综合征、卵巢假粘液瘤、恶性潜能未定的阑尾粘液性肿瘤、交界性阑尾粘液性肿瘤等等。

20世纪后半叶关于PMP原发性卵巢或阑尾起源的争论达到顶峰，结论认为PMP绝大多数起源于阑尾肿瘤向腹膜腔释放的黏液性肿瘤细胞^[1]。于是基于阑尾起源学说，在不同病理类型的阑尾肿瘤中，杯状细胞病变（或癌）曾被命名为杯状细胞类癌，但其基因组成、蛋白表达和临床表现与腺癌类似^[11]；除外杯状细胞癌，腺瘤（锯齿状腺瘤）、囊腺瘤、恶性潜能未定的阑尾黏液性肿瘤、囊腺癌、粘液性腺癌及印戒细胞癌中的病理表现都有肠细胞表型并且生长模式类似，皆具有圆柱形假复层上皮组成的囊腔或腺管；印戒细胞型呈弥漫性生长。鉴于这些肿瘤呈现广泛转移的黏液性腹膜疾病，大多倾向认为属于PMP的疾病范围^[12]。

1.1.2 组织病理学分级 阑尾原发性肿瘤病理类型分为良性和恶性，而腹膜假粘液瘤存在连续性组织病理学改变，因此多位作者建立了不同的组织学分级系统对其进行评价。

Ronnett等^[8]基于109例病理组织学标本，将PMP分为三个类别：播散腹膜粘液腺瘤（diffuse peritoneal adenomucinosis,DPAM）、腹膜粘液腺癌（peritoneal mucinous carcinoma,PMCA）和交界性/未分型亚型（intermediate/discordant subtype,PMCA-I/D）。Loungnarath 等^[13]将PMP分为Grade1,2,3三个级别。Bradley^[12]与Murphy^[14]等则提出将PMP分为低级别（包括DPAM和DPCA-I/D），和高级别（包括PMCA）两个类型。^[12]

PMP主要由低级别病变（DPAM 或级别1）组成，仅有局部的“转移”潜能，具有不同的临床过程^[8]，而高级别病变（PMCA或级别3）与黏液性肿瘤的腹膜转移相当。有些病理类型含肿瘤细胞多但缺乏异型性或核分裂象，或只有核分裂象而缺乏其他特征，因而被归入中间型分类（PMCA-I或级别2）。

组织病理类型、细胞分级对于评估患者预后和决定治疗方案具有重要作用，然而受病理取材和诊断技术水平的限制，至今未能在临床实际中广泛应用。有人认为根据患者临床症状和腹膜病灶即可得到正确诊断，并在肿瘤细胞减灭术前确定治疗方案。Moran总结了与预后差相关的临床症状，包括复发间隔短，具有全身症状或一般状况差，腹部多发实性肿物，肿瘤标志物显著增高等^[15]。

2.PMP的诊断

2.1 PMP的临床表现 PMP典型临床表现为果冻腹，有30%～50%的患者出现腹围增大。早期可表现局部症状，如阑尾炎样症状、下腹痛、盆腔肿物、查体发现卵巢肿瘤、其他原因腹部手术发现腹腔内粘液等。症状不典型或一过性腹痛，患者未行进一步检查，或经影像学明确手术指证而未明确肿瘤性质时行肿瘤细胞减灭术，或没有发现隐匿阑尾肿瘤或腹膜粘液病灶的情况下行阑尾手术，都可造成病情不断进展，于数月或数年后才最终诊断为PMP。

2.2影像学检查 超声检查具有实用性，但需要结合CT。细针穿刺所抽取细胞少，发生取样失败几率大，因而不能单纯通过细针穿刺活检病理结果进行诊断。CT是诊断PMP的金标准^[16]，可以发现早期阑尾周围粘液及合并阑尾肿瘤，晚期可见典型粘液腹水造成肝表面“扇贝样”压迹，并可通过分区评估切除可能性及预后。然而CT评分系统不适用于低级别病变（DPAM和许多PMCA-I/D），因其病变范围不影响完成肿瘤减灭术；对于高级别病变（PMCA或某些PMCA-I/D），应当通过CT评估能否切除肿瘤，尤其小肠受累者，其预后有显著影响^[23]。有研究尝试通过不同CT表现来区别DPAM或PMCA亚型^[16]。DPAM亚型多表现为大量黏液性腹水、钙化、“扇贝样”压迹，而PMCA多表现为胸腔、大网膜累及和淋巴结转移征象。

2.3实验室检查及免疫组化 56%～75%的患者可出现CEA升高，58%～67%的患者为CA199升高，而肿瘤标志物的基线水平与病程和肿瘤切除完成度具有相关性。CA125 的诊断敏感性近期检测接近60%。这些升高的肿瘤标志物对手术完成几率和生存期也具有提示价值，并可用于术后随访。

免疫组化标志物对于判断肿瘤来源具有重要意义。细胞角蛋白（cytokeratin, CK）20，CEA和CDX-2在原发结直肠和阑尾肿瘤中均为阳性，而在原发卵巢肿瘤中均为阴性，在96%的PMP病例中可有CK7、CA125 和IL-9阳性 。近期研究中在腹膜黏液腺蛋白病中和腹膜黏液性癌不断发现MUC-2表达。这可能与肿瘤细胞的细胞外分泌型粘液的积累有关。

2.4 PMP与卵巢粘液瘤（癌）的鉴别诊断 我们妇科医师更喜欢追根求源，当面临具体病人时总愿意刨根问底，然而不幸的是，鉴于PMP的病理学分型仍具有相当大的争议，PMP与卵巢粘液瘤（癌）的鉴别仍然是问题多于答案。最终必须依据病理学类型方可做出诊断与鉴别诊断。按照Ronnett等^[8]的病理学分类系统，PMP的三个类型分别是播散腹膜粘液腺瘤（DPAM）、腹膜粘液腺癌（PMCA）和交界性/未分型亚型（PMCA-I/D）。DPAM起源于阑尾粘液腺瘤，产生大量粘蛋白，但是粘液上皮细胞成分少，细胞异型性和增生不明显，预后较好。PMCA则起源于卵巢粘液腺癌，会产生更多的粘液上皮细胞，其病理学表现与典型的粘液腺癌相符，预后较差。PMCA-I/D的特性介于DPAM和PMCA之间，预后也在二者之间。

3治疗

3.1手术治疗 因其他手术意外发现阑尾表面粘液沉积，或者存在阑尾黏液性上皮肿瘤，有人认为两者均为早期PMP，肯定存在腹腔转移。目前对于早期PMP的治疗尚无共识，切除阑尾和腹腔内粘液病灶后可进行观察随访，随访时间可长达5年^[17]。若存在淋巴结受累或肿瘤累及阑尾根部，可考虑回盲部切除或升结肠全部或部分切除术。腹膜、大网膜表面布满黏液性肿瘤病灶或黏液性腹水的典型PMP应行根治性手术，即传统的肿瘤细胞减灭术，理想的肿瘤细胞减灭术能延长患者生存期，对于控制症状及长期缓解有益。

联合治疗由Sugarbaker在1990年提出，包括壁层腹膜切除术及受累脏器切除术，术后联合腹腔内热灌注化疗（heated intraperitoneal chemotherapy, HIPEC），目前应用广泛。术前常通过腹膜肿瘤指数（peritoneal cancer index, PCI）^[18]评估肿瘤累及范围、可切除得可能性及预后。壁层腹膜切除术是通过腹膜下无血管间隙切除所有肿瘤，包括大网膜和脾脏切除，左膈下和右膈下腹膜剥离，胆囊切除和小网膜切除，胃窦切除，直肠乙状结肠和子宫双侧附件切除、盆腔腹膜切除^[19]。病灶集中者需行回盲部切除或右半结肠切除术，之后行回肠吻合术或临时性或/及永久性回肠造口术。大网膜切除时结扎胃右动脉的分支，因此患者可能需行胃造口术和高位空肠造口术以进行胃排空和营养支持。

术后通过CC评分系统或残余肿瘤（R）分级对肿瘤减灭术的完成满意度进行评分。CC评分系统中：CC-0是肿瘤完全切除，切缘阴性，CC-1是残余肿瘤最大直径小于2.5 mm，CC-2是残余肿瘤最大直径2.5～25 mm，CC-3是残余肿瘤最大直径大于25 mm。R分级系统中：R0是无肿瘤残余，R1是镜下肿瘤残余，R2是肉眼可见肿瘤残余，R2又分为R2a（小于2.5 mm）和R2b（大于2.5 mm）^[20]。

HIPEC直接将化疗药物输送送入腹膜腔内，保持三室模型下较高的药物浓度，直接作用于肿瘤病灶，并且全身副作用较低。另外，高温可增强细胞抑制药物的穿透作用^[3]。值得注意的是，因为药物的穿透作用有限，HIPEC仅对于术后残余少量大体病灶的患者有益。术中HIPEC应当在肠吻合术前进行。HIPEC有开放和闭合两种技术以及多种化疗药物^[5]。丝裂霉素因具有良好的药物动力学，被广泛用于PMP的腹腔化疗（单药或联合应用）。

3.2其他治疗方法 腹腔镜治疗PMP，能够全面探查腹腔，吸出黏液性物质，可以同时灌注药物（如5%葡萄糖）溶解粘液 ^[21]，切除阑尾或右半结肠，通过穿刺孔可放置腹腔内导管进行化疗。但是对于晚期或有腹部手术史者，鉴于广泛的盆腹腔脏器严重粘连，腹腔镜手术用于PMP的治疗仍存在一定的局限性，目前尚无足够数据支持腹腔镜作为PMP标准治疗^[22]。

非手术治疗如粘液溶解治疗（腹腔内灌注2.5%葡萄糖并定期吸出）缺乏可靠证据。手术联合光动力治疗（PDT）可用于腹膜疾病但作用与价值有待于进一步评价^[22]。腹腔放疗可能对无病生存期有一定改善，但大范围腹部放疗副作用大，效果可能不尽人意。复发和高级别病变患者全身化疗是唯一的治疗方法^[23]。

4.PMP的预后^[3] 有学者调查了来自全球16家机构近2300例PMP患者，经过理想的肿瘤细胞减灭术为主的综合治疗，将病理分型分为DPAM组、PMCA组和PMCA-I/D（交界性肿瘤）组，结果证实PMP的组织病理学分型与预期结果有密切的联系。DPAM的五年生存率为81%，PMCA-I/D组五年生存率为78%，而PMCA为59%。多变量分析表明PMCA的组织病理学分型是不良预后的独立影响因素。巧合的是，DPAM组与PMCA-I/D组的预后结局相似，这又支持PMP的二分型法即高级别（DPAM，交界性肿瘤）与低级别（PMCA）两型。这使不同研究之间的比较更具有了实际意义。

除PMP组织潜在的生物学特征之外，另一项重要的影响PMP患者预后因素是能否彻底切除全部肉眼可见的病灶，亦即理想的肿瘤细胞减灭术。PMP患者的主要死亡原因是多灶肠梗阻。如手术达到CC-0，五年生存率可以达到85%。当残余病灶小于2.5mm时（CC-1），五年生存率可达到80%。相反如手术后有肉眼可见的肿瘤灶残留（CC-2/3），五年生存率仅为24%。

与治疗相关的严重并发症也是不良预后的因素之一。肿瘤细胞减灭术联合HIPEC疗法，24%的患者出现严重并发症，这其中10%的患者需手术干预，再次手术相关因素主要包括出血、吻合口瘘以及肠瘘。目前有相关研究证实，保留盆腹腔脏器功能的手术在低级别PMP患者中可以达到与细胞减灭术联合HIPEC相同的生存结局。有鉴于此，对于PMP仍无“金标准”的治疗方法。于是我们需要思考，在保证预后良好的前提下，死亡率低的保留功能的切除术（尤其是附加性肠道手术）与彻底的肿瘤细胞减灭术之间应如何平衡选择？如若肿瘤细胞减灭术满意度高，HIPEC是否还能使病人从繁杂的治疗中获益？凡此均需要大量循证医学的证据进一步验证。

总之，PMP的诊治如同其他肿瘤学中许多具有争论性的问题一样，目前存在的问题依然远远多于答案。

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