专题笔谈│脓毒性休克血管活性药物临床应用
何颜霞，李统慧
中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（6）：430-435
摘要
在脓毒性休克的救治中，常面临液体复苏无法纠正休克而需使用血管活性药的情况。脓毒性休克时常合并血管舒缩障碍和心功能障碍，且呈动态变化过程，合理使用血管活性药，对改善脓毒性休克患儿的生存率和预后至关重要，对临床医师也具有很大挑战性。针对儿童脓毒性休克时血流动力学特点及其评估方法，以及血管活性药的临床应用进行讨论很有必要。
关键词
脓毒性休克；血流动力学；血管活性药 ；正性肌力药；儿童
中图分类号：Ｒ72 文献标志码：A
在脓毒性休克救治中，临床医师经常面临仅通过液体复苏无法纠正休克，而需使用血管活性药的情况。液体复苏无效的休克又称为液体抵抗性休克（fluid-refractory septic shock），是指第1小时内至少输入液体量达40～60 mL/kg，休克仍持续存在［1］。对于液体抵抗性休克，血管活性药（包括正性肌力药）必不可少，用药目的是调节血管张力和支持心功能，改善血流动力学，从而改善组织灌注及预后。研究表明，延迟使用血管活性药可使病死率明显增加［2］。休克是一个动态过程，其血流动力学改变更是复杂的病理生理过程。血管活性药使用时机、药物选择及给药方案，都需要根据患者血流动力学特点和心功能状态的动态变化而决策，并随时调整。理想的血管活性药物应能迅速升高血压，改善心、脑、肾等重要脏器的血流灌注，改善组织缺氧。合理使用血管活性药，对临床医师具有很大挑战性。本文针对儿童脓毒性休克时血流动力学特点，血流动力学的评估与监测，以及血管活性药的临床应用进行讨论，希望能够对临床医师在救治脓毒性休克中合理使用血管活性药有所帮助。
1 儿童脓毒性休克血流动力学特点
脓毒症时血流动力学的失代偿涉及血管张力异常、低血容量及心肌功能障碍三者之间复杂的相互作用［3］，临床上可能突出表现为其中任一方面，并可能随时发生变化。根据患者外周循环体征不同，临床可将脓毒性休克分为暖休克和冷休克。暖休克表现为四肢末端温暖，毛细血管再充盈时间（CRT）迅速，洪脉， 也称高动力型休克； 冷休克表现为四肢末端凉、 皮肤苍白、 花斑纹或发灰、末梢脉搏减弱或消失， CRT＞3 s， 也称低动力型休克。暖休克和冷休克临床表现的不同主要因为血管舒缩状态不同， 根据体征和血压改变特点， 也可将休克定义为血管舒张性休克和血管收缩性休克。血管舒张性休克一般临床表现为暖休克， 判断标准为舒张压小于收缩压的1/2， 或脉压＞40 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）， 并伴有心动过速、 肢端暖或CRT迅速； 血管收缩性休克临床表现为冷休克，判断标准为液体复苏至少达到40 mL/kg，
脉压仍≤ 40 mmHg，舒张压相对高，未用血管活性药物情况下，存在肢端凉、周围脉搏减弱或消失、CRT延长。
与成人相比，儿科脓毒性休克除血流动力学改变不同外，还与年龄发育相关［4］。血流动力学方面，成人脓毒性休克约90%为高动力型（暖休克），表现为外周血管阻力（SVR）降低、低血压、心输出量（CO）正常或增加，肺动脉血氧浓度升高。新生儿和儿童脓毒性休克50%以上为冷休克，并常以严重低血容量为突出特点，表现为SVR升高，CO降低，多数情况对积极液体复苏反应良好。年龄发育方面，新生儿脓毒性休克时，因酸中毒和低氧，使肺血管阻力和肺动脉压力升高，导致动脉导管重新开放、持续肺动脉高压（PPHN）及持续胎儿循环，进而导致右室负荷增加、心力衰竭、三尖瓣反流和肝大。此时，应用降低肺动脉压的治疗措施，如NO吸入、给氧、磷酸二酯酶抑制剂（米力农）可能有益。新生儿及小婴儿休克状态时，在排除动脉导管依赖型先天性心脏病之前，需给予前列腺素。成人休克时可通过增加心率有效代偿CO下降，但婴幼儿基础心率较快，通过增加心率代偿CO降低的能力非常有限，CO降低时主要代偿反应是血管收缩，以维持血压。因此，儿童和婴幼儿休克初期血压可能正常甚至升高，脉压差变小，但是持续的血管收缩是有害的，因心脏后负荷增加，可进一步导致CO降低，血压降低，发生休克失代偿。有研究显示，儿童脓毒性休克时超声证实的心功能障碍总发生率为53%（16/30），心室收缩功能障碍为37%（11/30），舒张障碍为33%（10/30），收缩舒张均障碍11%（5/30）［5］。因此，儿童脓毒性休克常需要正性肌力药、血管舒张药或体外膜肺（ECMO）支持。
2 儿童脓毒性休克血流动力学评估
2.1 临床征象 临床评估是诊断休克和初步判断休克类型的最基本手段， 根据患儿病史、 精神状态、 心率、 肢体温度、 CRT、 脉搏、 血压、 脉压等，可初步判断是否存在脓毒性休克及休克的血流动力学类型， 以及患儿对血管活性药的反应。暖休克征象提示SVR降低， 冷休克征象提示SVR增高。但依靠临床物理检查判断血流动力学类型存在一定误差。有学者对休克患儿进行有创血压监测及心脏超声检查，发现临床表现为冷休克的患儿也可同时存在SVR降低［3］。因此，当休克对液体复苏反应不佳时， 需要更高级的血流动力学监测。
2.2 血流动力学监测 与国外相比， 国内儿科领域对脓毒性休克患儿的血流动力学监测， 还存在很大差距， 主要是有创监测和床旁超声尚未普及。因儿科有创监测的实施存在较大困难， 有创监测的级别应视病情而定， 并非所有脓毒性休克患儿都需要各种有创监测。美国重症医学院推荐， 对于液体复苏有反应的患儿， 应尽可能减少有创监测。对于液体抵抗性休克患儿， 至少应进行中心静脉压（CVP）和有创动脉血压监测， 以指导液体复苏和血管活性药的应用［2］。应用血管活性药治疗的目标是维持有效体循环灌注压（MAP-CVP）， 或在腹内压（IAP）升高情况下维持有效内脏灌注压（MAP-IAP）， 不同年龄有效灌注压目标值（MAP-IAP与MAP-CVP相同）见表1［2］。监测CVP时应注意梗阻性休克或IAP明显升高时， 即使容量不足， CVP也可正常甚至升高。CVP降低或给予容量负荷后CVP未升高则提示容量不足。中心静脉导管的置入， 还便于中心静脉氧饱和度（ScvO2）监测和血管活性药输入。为获得准确的ScvO2， 中心静脉管的末端应置于上腔静脉和右心房交界处， 或下腔静脉和右心房交界处。在分析ScvO2时要注意当患儿存在左向右分流时， 如低出生体重的婴儿可能存在经动脉导管的分流， 可致ScvO2不能反映真实情况。床旁心脏超声作为血流动力学无创评估工具， 能够为临床提供心肌收缩力、 心室充盈等参数， 对判断脓毒性休克引起的心肌功能障碍和血容量不足能提供重要信息， 并可排除心包积液的存在。多普勒心脏超声可测定CO、 上腔静脉（SVC）血流量， 有研究显示CO在3.3～6.0 L/（min·m2）范围内，SVC血流量＞40 mL/（kg·min），与脓毒性休克患儿的存活率和神经预后的改善相关联［2］。针对临床灌注指标、MAP-CVP、ScvO2及心脏超声参数进行治疗，休克仍无改善时，还应进行更高级的血流动力学监测，如肺动脉楔压、脉搏指数连续心排量（PiCCO）、股动脉热稀释导管等，有助于判断左室功能。PiCCO能监测以下指标。（1）前负荷参数：总舒张末容量（GEDVI）、 胸内血容量指数 （ITBVI）及每搏变异度（SVV）； （2）心脏参数： CO、 心脏指数（CI）及总射血分数（GEF）； （3）后负荷参数： 外周血管阻力指数（SVRI）； （4）肺参数： 血管外肺水指数（EVLWI）和肺血管渗透指数（PVPI）， 可为临床提供更多血流动力学信息， 且微创， 值得尝试。有研究显示， 脓毒性休克患儿入院时和入院第1个24 h内， 未存活者SVRI明显低于存活者［6］。但是， 这些高级监测手段在新生儿和小婴儿很难实施。经皮静脉氧饱和度、 主动脉超声、 脉搏指数、 近红外光谱、舌下PCO2、 舌下微血管正交偏振光谱扫描用于血流动力学评估的前景令人鼓舞， 但尚处于研究阶段。
3 不同血管活性药物特点及适应证
儿童脓毒性休克救治中，在考虑使用血管活性药物时，需要关注几个问题：（1）休克是一动态过程，血管活性药物的选择和给药剂量需随病情变化而随时调整，血流动力学的评估与监测至关重要。（2）不同血管活性药物或同一种血管活性药物不同剂量对SVR、肺血管阻力、心肌收缩力及心率的影响各不相同。（3）使用血管活性药物的目的不仅仅是升高血压，最终目的是改善组织灌注。（4）血管活性药物的药理作用取决于其药代动力学和药效学。脓毒性休克患儿肝肾灌注和功能常发生改变，从而影响药代动力学，可能发生药物的血浓度高于预期水平。休克本身的病理生理也会影响药效学，如休克时过量NO的产生及α受体功能改变，可使血管对α肾上腺能受体激动剂的反应性减低，同样心脏的β受体反应性也会因NO和其他炎症细胞因子的作用而减低［2 ］。因此，合理应用血管活性药物的前提是充分的血流动力学监测与评估，并根据患儿对药物的反应而调整用药剂量和种类。儿童脓毒性休克使用血管活性药物的原则如下。（1）在充分液体复苏的基础上应用。（2）初始使用的药物应具备正性肌力作用和血管活性作用。（3）根据血流动力学选择和调整用药。（4）从治疗目标的最小有效剂量开始，滴定至达到治疗目标的剂量。（5）血管活性药物应通过中心静脉给药，但在获得中心静脉通路前应及时经外周静脉给药。儿童脓毒性休克时常用血管活性药物的药理作用和应用介绍如下。
3.1 正性肌力血管活性药物 多巴酚丁胺5～20 μg/（kg·min）、中剂量多巴胺5～9 μg/（kg·min）、低剂量肾上腺素0.05～0.30 μg/（kg·min）均具备正性肌力作用，为儿童脓毒性休克的一线正性肌力支持药物［2］。
多巴酚丁胺为β1受体兴奋剂，对β2和α受体作用微小，主要作用于心脏，增加心肌收缩力和心率，正性肌力作用强，无明显缩血管作用。多巴胺的效应与剂量相关，低剂量［＜5 μg/（kg·min）］兴奋多巴胺受体，使肾脏和肠系膜血管舒张，血流灌注增加，常用于改善肾血流，增加尿量，但脓毒性休克时并无肾保护作用，不推荐使用；中等剂量兴奋多巴胺和β1受体，增加心脏指数（CI）和心率，也增加肾血流。大剂量［10～20 μg/（kg·min）］兴奋α受体，引起血管收缩，血压升高和心率增快。多巴酚丁胺或中等剂量多巴胺适用于低CO伴SVR正常或升高的休克状态。对于血压正常的脓毒性休克患儿，如果临床和客观指标（如心脏超声）提示主要治疗目标是增加心肌收缩力时，常首选多巴酚丁胺，或中等剂量多巴胺［2］，但婴儿可能对药物的反应不佳。在成人领域观察到多巴胺可增加病死率［7］，引起关注，其原因尚不清楚，可能的解释是多巴胺可减少垂体前叶激素的释放，从而影响机体的免疫状态。
肾上腺素的效应也呈剂量依赖性，低剂量兴奋β1和 β2 受体为主， 几乎无 α 效应， 对心脏具有正性肌力和正性变时效应；高剂量［＞0.3 μg/（kg·min）］以兴奋α受体为主，使外周血管阻力增加，MAP升高，用于低血压休克，在儿童脓毒性休克的选用多于成人。多巴酚丁胺或多巴胺抵抗性休克时，输注肾上腺素可能有效。在美国，治疗儿童低动力型（CO降低）冷休克，推荐的一线首选药物为低剂量肾上腺素［2］。因低剂量肾上腺素几乎无 α 作用，因而可降低外周血管阻力，尤其对骨骼肌和皮肤的作用更为显著，故可能同时带来内脏血流重新向外周分布的问题，在成人及动物实验有观察到使用肾上腺素后胃黏膜pH值一过性降低［2］，但尚无证据证明儿童脓毒性休克时胃肠黏膜损伤与使用肾上腺素有关。由于肾上腺素具有刺激糖原异生和糖元分解、抑制胰岛素的作用，可引起血糖升高。在刺激糖原异生的过程中，增加乳酸向肝脏的转移，为产葡萄糖提供底物，这一代谢过程可使血乳酸水平升高，此时的乳酸升高与器官损伤不平行，在这种情况下，以其数值评估休克状态易发生误解［2］。
3.2 血管舒张药 血管舒张药用于血压正常、 CO降低、 SVR升高的液体抵抗性休克。临床常用药物包括硝普钠、 硝酸甘油及磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ（PDELs）， 该类药可以减轻心脏后负荷， 增加SV和CO， PDELs还可改善心室舒张功能。脓毒性休克常合并心功能受损时， 合理使用血管舒张药非常重要。对成人脓毒性休克患者利用正交偏振光谱研究发现， 给输注多巴胺或去甲肾上腺素患者同时输注硝酸甘油， 能恢复毛细血管血流［8］。患者存在肾功能不全时， 硝普钠的应用则受到限制， 因可发生硫氰酸盐蓄积。硝酸甘油的扩血管作用依赖于组织中的硫醇， 随着用药时间延长， 组织中的硫醇被消耗， 也会影响硝酸甘油药效［2］。
PDELs包括米力农和氨力农，目前国内临床应用的是米力农。该类药物和β受体激动剂合用具有协同作用，β受体激动能增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的产生，而磷酸二酯酶抑制剂能抑制cAMP水解，产生很好的扩张血管作用，其扩血管作用不依赖于肾上腺能受体。因此，当β受体下调或功能减低时，不影响药物发挥作用。米力农在肾脏清除，氨力农在肝脏清除，因此，肾肝功能障碍时，会分别影响这两种药的排泄。米力农和氨力农半衰期均较长（1～10 h，取决于器官功能状态），很多文献都推荐先给负荷量再用维持量。米力农的负荷量为50 μg/kg（推注时间10 min以上），维持量为0.25～0.75 μg/（kg·min），使用负荷量时需注意先补充液体。如果不使用负荷量，直接使用维持量，药物达稳态需要3～30 h［2］。在美国也常采用直接给予维持量的方法，或负荷量分成5等份，如果患者血压在可接受范围内，每份10 min静推，如果血压下降，常是治疗目的所需的血管舒张造成的，一般补充等张晶体液或胶体液5 mL/kg，可使血压恢复。也可通过加用去甲肾上腺素或血管加压素而克服低血压的副反应，停药指征为心律失常或广泛血管舒张引起的低血压［2］。关于米力农在儿童脓毒性休克的应用，目前支持证据仅为小型非RCT临床研究［9］。
左西孟旦（levosimendan）为钙离子增敏剂，具有增加钙离子-肌动蛋白-原肌球蛋白复合物连接敏感性的作用，同时也具有磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ和ATP-钾离子通道活性。钙离子-肌动蛋白-原肌球蛋白复合物连接的敏感性降低是内毒素诱导的心肌功能减低的病理机制之一，左西孟旦恰好作用于这一信号传导系统，在国外用其治疗脓毒性休克引起的心肌收缩功能减低受到重视，儿科领域也有推荐［2］，但在国内，尽管在重症EV71感染临床救治专家共识中有推荐，儿科临床几乎未使用。铱诺昔酮（enoximone）也是一种磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ，对β1受体cAMP水解的抑制作用是对β2受体cAMP水解抑制作用的10倍以上，因此，较少引起低血压，更适合用于增加心肌收缩力［10］，国内同样无应用经验。
3.3 血管收缩药 用于儿童脓毒性休克的一线升压药为具有α效应的儿茶酚胺类药物，如多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素。
多巴胺：目前对于儿科液体抵抗性、低血压、低外周血管阻力型脓毒性休克，所推荐的升压药仍是多巴胺，一般认为多巴胺的缩血管剂量为10～20 μg/（kg·min）［2，11］， 但在临床上， 有时使用6 μg/（kg·min）也能观察到升压效应， 此剂量下的升压效应可能主要与其增强心肌收缩力、 增加心输出量有关。多巴胺通过刺激交感神经末梢囊泡内去甲肾上腺素的释放及直接作用于α受体而发挥缩血管作用，但在未成年动物和小于6个月的婴儿，交感神经纤维尚未发育完善，去甲肾上腺素的存储和释放不足，可出现对多巴胺不敏感现象［2］。多巴胺治疗无效的休克称为多巴胺抵抗性休克，多巴胺抵抗时通常对去甲肾上腺素和高剂量的肾上腺素有反应。有一些证据显示，使用多巴胺患者的预后比未用者更差，而使用去甲肾上腺素者预后相对符合预期［12］。多巴胺对心脏收缩功能受损的患者可能特别有用，但和去甲肾上腺素比较，较多引起心动过速和心律失常［13］。因此，也有儿科专家支持将低剂量去甲肾上腺素用作液体抵抗性、低血压、高动力型休克的一线药［2］。
去甲肾上腺素： 在成人， 去甲肾上腺素被推荐为用于液体抵抗性休克的一线升压药［13］。在儿童， 如果临床为低外周阻力（脉压差增大， 舒张压小于收缩压的一半）状态， 美国学者的推荐是单独使用去甲肾上腺素，剂量为0.05～1.0 μg/（kg·min） ［2，11］。去甲肾上腺素为强烈的α受体兴奋药，同时也兴奋β受体。通过兴奋α受体，引起血管强烈收缩，血压升高，冠状动脉血流增加；通过兴奋β受体，使心肌收缩加强，CO增加。去甲肾上腺素增加MAP作用是由于其血管收缩作用，与多巴胺相比，对心率和每搏量（SV）几乎没有影响， 但当剂量＞1 μg/（kg·min）时， 其副反应将会突出， 如肾血流量锐减、 尿量减少， 组织血供不足导致组织缺氧和酸中毒、 回心血量减少、 心律失常等。因此， 国外也有专家推荐联合使用去甲肾上腺素和多巴酚丁胺，因多巴酚丁胺为强力正性肌力药并有弱的扩血管作用， 可能有助于对抗去甲肾上腺素引起的过度血管收缩。有研究发现，与使用大剂量多巴胺或肾上腺素比较， 去甲肾上腺素和多巴酚丁胺合用能改善毛细血管及肠血流量［2］。
肾上腺素：升高血压的α效应剂量为0.05～2.0 μg/（kg·min）［2，11］，常用于多巴胺抵抗性休克，也可作为液体抵抗性、低血压、低SVR型休克的首选药，或用于已使用较大剂量去甲肾上腺素血压仍低状态时，可与去甲肾上腺素联合应用，或替代去甲肾上腺素。
非儿茶酚胺类升压药：对儿茶酚胺类血管活性药无反应的休克称为儿茶酚胺抵抗性休克，可用非儿茶酚胺类升压药作挽救性治疗。如血管加压素（AVP）或特利加压素（TP）。国内儿科几乎无使用经验，国外有一些临床报道。一项文献回顾研究纳入了17项临床观察或病例报告，共109例儿茶酚胺抵抗性脓毒性休克患儿（包括新生儿、儿童及青少年），系统分析结果显示：应用AVP或TP能快速升高血压、增加尿量和降低血乳酸，但病死率仍然很高［14］，目前尚无大型随机对照研究证实该类药物的安全性和有效性。AVP的儿科用药剂量尚无统一规定，文献报道的持续静脉维持剂量为0.0002～0.003 u/（kg·min），复苏时静脉注射剂量为每次0.4 u/kg［15］。脓毒性休克时常发生AVP水平降低和α肾上腺能受体的下调，AVP的作用与儿茶酚胺受体无关，所以不受α受体下调的影响。AVP的用药剂量，可根据MAP-CVP目标值或SVR进行调节［2］，使用时应避免过度血管收缩导致微循环恶化。
4 不同血流动力学状态血管活性药的选择
4.1 血压正常、低CI、高SVR休克 此休克状态和儿童心源性休克的血流动力学相似，治疗的重点是降低心脏后负荷，在肾上腺素抵抗的脓毒性休克患儿，一线血管舒张药为硝普纳或硝酸甘油。如果仍有持续低CO，或出现药物毒性副反应，可换用米力农或氨力农。用药过程中的低血压可通过补充液体或加用去甲肾上腺素纠正［2］。
4.2 低血压、低CI、低SVR休克 在应用肾上腺素基础上加用去甲肾上腺素，以提高舒张压和SVR。一旦获得适合的血压， 加用多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ， 或左西孟旦。同时注意甲状腺功能不全、 肾上腺皮质功能不全的替代治疗。
4.3 高CI、低SVR休克 首选去甲肾上腺素。去甲肾上腺素和液体复苏仍不能解决的低血压可加用AVP、血管紧张素或TP。强力缩血管治疗可降低CO，故应监测CO及ScvO2，CO降低时需要叠加正性肌力药，如低剂量肾上腺素或多巴酚丁胺，或减少AVP剂量［2］。
4.4 难治性休克 任何缩血管效应药物的应用都可能因过度收缩血管作用而加重微循环障碍及加重组织低灌注和缺氧，在应用的过程中应注意避免超剂量使用，当休克发展至难治性时，不能无限制增加升压药剂量，应寻找可能并存的问题，如心包积液、大量胸腔积液、气胸、腹内高压等，并及时干预处理，或给予ECMO支持。
5 结语
脓毒性休克时延迟血管活性药物使用可增加病死率，对于液体抵抗性休克，应根据病情选择适宜的血流动力学监测手段，根据血流动力学状态及时加用适合的血管活性药和正性肌力药，并根据血流动力学变化动态调整药物种类及剂量。
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