专题笔谈│脓毒性休克早期识别
任晓旭
中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（6）：417-422
摘要
脓毒性休克发病机制复杂， 早期缺乏特征性表现， 并非简单指标评估即能识别并明确判断， 因此其早期识别一直是临床面临的挑战。持续不断培训及更新相关知识， 让所有相关临床人员熟悉脓毒性休克发病机制、 诊断方案 、 早期临床表现及监测评估方法， 并保持高度警觉； 患儿早期异常的蛛丝马迹能得到重视及监护； 医院体系各个环节包括实验室、 信息系统等具有相应预警机制，不断反馈、 改进救治过程的不足。针对脓毒性休克的多环节、 全系统的预警及重视是早期识别脓毒性休克的关键。
关键词
感染；脓毒症；脓毒性休克；早期识别；儿童
中图分类号：Ｒ72 文献标志码：A
千百年来，人类一直与感染性疾病进行斗争，不断探索，积累经验。近现代微生物学、病理学、病理生理学、免疫学等学科的建立、发展和相互交融，使人类对感染病性疾病认识不断深入，疫苗和抗菌药物的发现、发展使感染性疾病的预防和治疗发生了翻天覆地的变化。但时至今日，不论我们对病原微生物的认识深入至电镜结构和DNA；也不论我们对疾病的了解多至分子和基因差异，感染及其相关疾病仍然是临床死亡的主要原因之一，研究显示，即便在发达国家，尽管侵袭性感染及脓毒症的病死率有降低，脓毒性（感染性）休克的病死率降低并不明显，高达17%～40%［1-3］。
早期识别，及时恰当的处置是降低脓毒性休克死亡的关键。儿童感染性休克早期缺乏特征性表现，因而也缺乏敏感性、特异性俱佳的诊断、识别指标。指标太敏感，可能会增加误判，导致不必要的干预及医源性损伤；指标特异性高，可能会漏掉相当部分早期病例，使早期识别率降低。对感染性休克的高度警觉，对一系列综合指标连续动态监测、分析，对干预措施效果的及时评估是感染性休克早期识别的基本方法。
1 儿童脓毒性休克早期识别相关临床指标
1.1 《儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识（2015版）》诊断指标 脓毒症患者出现组织灌注不足和心血管功能障碍即可诊断为脓毒性休克，表现为：（1）低血压：血压＜该年龄组第5百分位，或收缩压＜该年龄组正常值2个标准差以下。（2）需用血管活性药物［多巴胺＞5 μg/（kg·min），或任何剂量的多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等］始能维持血压在正常范围。（3）具备下列组织低灌注表现中的3条：①心率、脉搏变化：外周动脉搏动细弱，心率、脉搏增快。②皮肤改变：面色苍白或苍灰，湿冷，大理石样花纹。如暖休克可表现为四肢温暖、皮肤干燥。③毛细血管再充盈时间（CRT）延长＞3 s（除外环境温度影响），暖休克CRT可以正常。④意识改变：早期烦躁不安或萎靡，表情淡漠。晚期意识模糊，甚至昏迷、惊厥。⑤液体复苏后尿量仍＜0.5 mL/（kg·h）， 持续至少2 h。⑥乳酸酸中毒（除外其他缺血缺氧及代谢因素等），动脉血乳酸＞2 mmol/L［4］。该共识经国内儿科重症监护专家反复讨论，结合国际指南和我国实际情况，已做了相关阐述［5-6］。儿童脓毒性休克以冷休克多见，心排量降低、外周血管阻力增高，故而在相当一段时间内可维持血压正常。因此，儿童脓毒性休克早期不能主要以血压降低为诊断标准。脓毒性休克基本病理生理改变为循环、特别是微循环衰竭，组织灌注不良更能早期提示休克存在。临床反映组织灌注状态的观察窗口主要有3个：（1）脑灌注状态 脑灌注受体循环和微循环血流动力学双重影响，脓毒症休克时心肌功能受抑、心排量下降，容量分布异常，脑动脉血流减少。脑微血管周围水肿、微血栓形成、毛细血管内皮损伤，通透性增加，致微循环障碍。而脑组织因高需氧量，对缺血缺氧反应敏感，早期即出现意识状态改变，包括不可安抚的烦闹，易激惹，精神弱、嗜睡，对刺激反应弱、迟钝等。因症状逐渐出现，特异性不高，应高度警惕，避免误判为中枢感染。（2）末梢循环状态 临床指标包括周围脉搏减弱、毛细血管再充盈时间＞3 s、皮肤花纹、肢端发冷。应注意环境温度对肢端循环的一过性影响。（3）肾脏小血管及微循环灌注 临床指标包括尿量减少，血肌酐增高、尿素增高。尿量减少是休克早期出现的可准确记录、连续客观监测评估的重要指标。一旦疑为休克，放置尿管观察尿量。有分钟尿流量监测仪可提供实时、持续分钟尿流量监测，及时发现、评估尿量变化。脓毒性休克对肾脏影响涉及多个环节和多种机制，包括肾脏血流动力学和组织灌注改变，肾脏细胞功能损伤，局部炎症反应等。脓毒性休克早期肾脏血流动力学特点及灌注状态的研究不够充分，肾脏血流及灌注状态差异明显，不仅仅表现为低灌注。但因损伤机制多样，脓毒性休克早期出现急性肾损伤非常常见，导致尿量减少。迄今为止，对上述三方面指标的连续动态监测与评估，是脓毒性休克早期识别最重要环节。
1.2 早期识别儿童脓毒性休克的其他临床指标
1.2.1 血清乳酸水平动态监测及乳酸清除率 大量研究显示，血乳酸水平增高是脓毒性休克早期重要特征， 且与预后密切相关。动脉血乳酸＞2 mmol/L是重要诊断临界值，动脉血乳酸＞4 mmol/L提示预后不良，也是进行液体复苏的重要指征之一［7-9］。脓毒性休克时组织灌注异常，组织氧供和氧利用均有障碍。组织缺氧，细胞正常三羧酸循环受阻，无氧酵解增加，在乳酸脱氢酶催化下，丙酮酸生成大量乳酸，组织及血乳酸水平明显上升。影响乳酸生成及代谢原因多样，如丙酮酸代谢、肝肾功能等。同时休克时组织蓄积大量乳酸， 组织灌注改善后， 持续进入血循环， 血乳酸水平可能一段时间内不降反升。动态血乳酸水平监测及乳酸清除率更能准确地反映组织灌注及氧供、 氧利用状态。6 h乳酸清除率＝（初始血乳酸水平 - 6 h血乳酸水平）/初始血乳酸水平×100％；24 h乳酸清除率类推。
1.2.2 静-动脉血二氧化碳分压差（Pv-aCO2）及静-动脉血二氧化碳分压差/动-静脉氧含量差（Pv-aCO2/Ca-vO2） （1）静-动脉血二氧化碳分压差（Pv-aCO2）一定程度上反映组织灌注， 脓毒性休克时Pv-aCO2与心输出量具有良好负相关性。Pv-aCO2能早期反映组织灌注不良，Pv-aCO2 ≥ 0.79 kPa（6 mmHg）可作为识别脓毒性休克的重要指标，也可用来评估液体复苏效果，其中静脉CO2常采用中心静脉血［10-11］。当组织灌注不良，体循环血流动力学障碍，出现心输出量降低、末梢小动脉血管收缩等小儿脓毒性休克常见的低排高阻性改变，组织代谢产生的CO2不能被有效地排出体外，在组织内蓄积，导致静脉血CO2升高，Pv-aCO2升高。当容量复苏有效，循环血流动力学改善，组织灌注恢复，带走外周组织产生CO2，则静脉CO2降低，Pv-aCO2降低。Pv-aCO2是反映脓毒性休克低容量状态的有效指标，可早期反映患者组织灌注状态。Pv-aCO2能够较心率、平均动脉压、中心静脉压、其他高级血流动力学监测更敏感地反映休克时组织灌注不足。（2）静-动脉血二氧化碳分压差/动-静脉氧含量差（Pv-aCO2/Ca-vO2）代表机体二氧化碳生成量和氧耗量的比值（ VCO2/VO2 ）。Pv-aCO2主要反映组织血流动力学状态，组织低灌注引起缺氧，Pv-aCO2升高；血流外其他原因导致组织缺氧及组织氧利用障碍，Pv-aCO2可能变化不明显。Pv-aCO2/Ca-vO2某种程度反映组织氧消耗和利用情况，相当于VCO2/VO2（oxygen consumption，VO2） ［11-12］。休克时细胞线粒体损伤可使组织氧利用障碍，氧耗下降。但缺氧状态下生成大量酸性物质，通过血液缓冲系统，生成大量CO2，使机体在氧耗降低情况下，CO2生成仍增加，VCO2/VO2升高，即Pv-aCO2/Ca-vO2升高， 其反映组织缺氧及细胞氧利用障碍。有氧代谢下， 每消耗 6个分子氧， 产生6个分子二氧化碳。正常代谢状态Pv-aCO2/Ca-vO2应为1，随无氧代谢增加，pH值变小，前述机制下CO2产生量大于氧消耗，Pv-aCO2/Ca-vO2增高。其值越高，机体缺氧越严重。研究显示，Pv-aCO2/Ca-vO2除休克早期提示组织缺氧外，因反映组织程度和氧利用障碍，也是良好的预后评估指标。有研究显示，其评估预后的价值高于乳酸清除率、中心静脉氧饱和度。Pv-aCO2/Ca-vO2直接反映组织代谢情况，受呼吸衰竭影响较小；调整较快，便于监测。脓毒症时与心输出量具有良好相关性，可间接反映患者心脏泵血能力。
1.2.3 降钙素原（procalcitonin，PCT） PCT是由116个氨基酸组成的糖蛋白，是降钙素前体。生理情况下血清PCT浓度极低，全身感染等炎性反应刺激下，尤其血流感染、脓毒性休克时明显升高。尽管有新的脓毒症生物标记物不断出现，但PCT由于研究较深入、广泛，临床应用时间较长，被认为是识别严重侵袭性细菌感染和脓毒性休克有价值的标记物。全身及严重细菌感染后2 h血中PCT开始升高，出现较早。血清PCT水平可作为脓毒症诊断重要依据，脓毒症患者血清PCT水平明显高于非脓毒症患者，脓毒症程度越严重，如脓毒性休克患者，其血清PCT水平升高越明显，可作为严重脓毒症分层诊断依据之一［13-14］。研究显示，PCT＞2.0～4.0 μg/L为脓毒症阳性标准，其敏感性和特异性均较高［15-16］。通常PCT为2～10 μg/L时，结合患者临床情况，很可能存在脓毒性休克，器官功能障碍风险高；PCT＞10 μg/L则细菌感染性脓毒性休克可能性非常大，常伴器官功能衰竭，死亡风险高［17］。降钙素原对新生儿脓毒症诊断价值的Meta分析及其他研究显示，血清（包括脐血）PCT水平升高，对临床诊断早发型（出生72 h内）新生儿脓毒症和晚发型（出生≥ 72 h）新生儿脓毒症有较好的特异性和敏感性［18］。
2 脓毒症3.0定义及脓毒性休克
2016年美国危重病学会（US Society of Critical Care Medicine，SCCM）和欧洲危重病学会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）发布了脓毒症3.0（sepsis3.0）相关概念和标准 ［19-21］。新脓毒症定义为宿主对感染的反应失调，导致危及生命的器官功能损害。强调感染导致宿主内稳态失衡，需早期识别和干预，突出器官功能障碍表现及评估，体现严重感染引起机体免疫炎症过程的病理生理改变。不再推荐使用“严重脓毒症”，如仅有感染，无器官功能损害，不能诊断为脓毒症。将无并发症的感染剔出，利于脓毒症的快速识别及严重程度评估。采用感染前提下序贯器官功能衰竭评分［Sequential（Sepsis related） Organ Failure Assessment score ，SOFA］进行脓毒症临床诊断。感染致SOFA评分增加≥ 2，诊断为脓毒症，同时评估主要器官功能状态。SOFA包括呼吸（PaO2/FiO2）、凝血（血小板）、肝脏（胆红素，μmol /L）、心血管（平均动脉压，mmHg）、中枢神经系统（格拉斯哥评分，Glasgow coma score）、肾脏（肌酐，μmol/L或尿量，mL/d）6个系统，评分每项0～4分。SOFA为临床提供了新的脓毒症诊断标准，但SOFA许多项目需要实验室检测，使得临床不能在第一时间快速获得完整诊断信息，有些指标会受医疗干预的影响， 如镇静药物影响意识判断， 连续肾脏替代治疗（CRRT）清除增高的血清肌酐及对尿量影响等，不利于脓毒症及脓毒性休克的早期识别及评估。因此，经数据统计分析及专家组筛选，发现格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分≤ 13 分，收缩压≤ 100 mmHg，呼吸频率≥ 22 次/min，三项对脓毒症发生预测价值较高，由此提出床旁快速SOFA（qSOFA）概念。存在感染并符合qSOFA中的任何两条，即认为存在脓毒症。ICU外成人可疑感染患者，qSOFA优于全身炎症反应综合征（SIRS）和严重脓毒症定义，可快速识别急诊室、普通病房脓毒症及脓毒症休克患者，但对ICU患者的应用价值有待进一步评价，可能不适用于ICU脓毒症及脓毒性休克患者早期识别［22-23］。qSOFA将血压降低作为重要诊断指标之一，显然不适用于儿科患者脓毒性休克的早期识别。由于前述小儿脓毒性休克病理生理机制与成人的差异，小儿感染性休克早期，相当一段时间可维持血压正常。SOFA应用的儿科改良标准有待临床数据支持和应用验证。
3 儿童脓毒性休克早期识别相关生物标记物
脓毒症及脓毒性休克相关生物标记物种类繁多，与早期诊断相关的生物标记物也有多种，但缺乏特异性、敏感性俱佳，与早期识别关系直接、密切的生物标记物。很难将诸多相关生物标记物逐一列举。下面几种是相关研究较多、有临床应用前景，或相对较新、有潜在应用价值的脓毒症及脓毒性休克诊断生物标记物。
3.1 可溶性白细胞分化抗原14亚型（soluble lipopolysaceharide receptor CD14 subtype ，sCD14-st，即presepsin） 一种多功能细胞表面糖蛋白，是革兰阴性杆菌内毒素脂多糖及其复合物的高亲和受体，内毒素信号下传重要介质。CD14存在有两种形式，细胞膜上的膜结合型CD14（membrane CD14，mCD14）和游离于血浆中的可溶性CD14（soluble CD14，sCD14），sCD14存在于血和尿中，正常血清浓度为2～6 mg/L。sCD14浓度变化与内毒素水平有着密切的关系，感染2 h即开始上升，脓毒性休克时升高更明显。使用ELISA方法在感染早期就可检测到sCD14-st。Liu等［24］针对859例感染患者临床观察研究显示，presepsin的中位浓度SIRS组212 ng/L， 脓毒症组为325 ng/L， 脓毒性休克组为1084 ng/L， 统计学差异非常显著。其诊断脓毒症及脓毒症休克的敏感性和特异性优于PCT［25-26］。同时，目前有床旁POT监测设备［27］，被认为可用于脓毒症及脓毒性休克的早期诊断及诊断分层。
3.2 循环微小RNA（circulating microRNAs，miRNAs） 是一类长度约为22核苷酸的非编码RNA，在细胞质中合成，通过微囊泡形式进入循环。miRNAs存在于血、尿等体液中，体积小、化学结构简单、无转录后加工修饰，技术上可被快速检测。miRNAs既参与宿主固有免疫反应调控，也参与适应性免疫调控，在抗感染中发挥作用。其在健康人群、脓毒症、脓毒性休克患者的差异性表达有助于脓毒症、脓毒性休克的早期诊断。研究发现，脓毒症、脓毒性休克患者有miR-150、miR-122、miR-133a、miR-223、miR-15a、miR-16、miR-193D、miR-574-5p、miR-483-5p、miR-297等多种miRNAs表达失调。其中miR-150相关研究较早，脓毒症时血清miR-150表达减少，其水平越低，SOFA评分越高［28-29］。陈洪卫等［30］对脓毒症患者血清进行miRNAs筛查，发现表达上调16个，表达下调的20个。脓毒症患者has-miRNA-92a-3p表达水平呈明显下调趋势，绘制ROC曲线评估其对脓毒症临床诊断价值，AUC曲线下面积为0.965，最佳敏感度100%，特异度82.4%。提示脓毒症患者血清中特异表达has-miRNA-92a-3p对诊断具有潜在应用价值。也有不同研究显示，同一miRNA在脓毒症的表达有上调也有下调，如此互相矛盾的研究结果可能与研究对象选择差异、脓毒症异质性较大及研究方法不一致有关。与传统蛋白质标记物相比，从生物特性看，循环miRNAs特性稳定、可重复性好，检测技术成熟，是有潜在应用价值的脓毒症、脓毒性休克诊断生物标记物。目前的问题是无标准化样本采集和数据分析流程，选择何种参数来标准化血清miRNAs表达有争议，使有些研究结论相悖。随着技术标准问题的解决，及数据大量采集、标准化分析的建立，miRNAs极有可能成为诊断脓毒症新的生物标记物。
3.3 蛋白质组学研究 脓毒症的分子生物学机制在很多环节仍不十分清楚，无单一生物标记物可预测、早期识别脓毒症和脓毒性休克。蛋白质组学分析是发现蛋白质生物标记物至关重要的方法，质谱分析技术为临床标本进行蛋白组学分析提供了技术手段。采用液相色谱分离技术和高分辨率、高灵敏度的质谱分析系统对临床标本进行定量分析，使得脓毒症相关蛋白组学研究在近十年取得进展，发现一些脓毒症病理生理过程关键的信号通路、功能蛋白等，可能成为脓毒症及脓毒性休克早期识别、预判的生物标记物。正五聚蛋白3（pentraxin，PTX3）就是通过蛋白组学分析发现的脓毒症诊断潜在的生物标记物。PTX3由中性粒细胞、巨噬细胞、髓样树突状细胞、内皮细胞分泌，是人体固有免疫系统重要组成部分，PTX3在脓毒症发挥保护机制，脓毒症时浓度明显增加。针对脓毒症蛋白质组学研究可能对脓毒症分子生物机制阐明产生突破，也可能是未来发现新的脓毒症、脓毒性休克生物标记物的主要研究方向［31］。
4 如何促进、提高脓毒性休克早期识别水平和能力
脓毒性休克发病机制涉及到复杂的全身炎症网络效应、免疫功能紊乱、凝血功能异常、组织损伤、基因多态性及宿主对感染反应的异质性、宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面，病理生理过程复杂。病理损伤涉及多系统、多器官，早期识别一致是临床面临的挑战。促进、提高临床医生对脓毒性休克早期识别水平和能力也是一项涉及多方面因素的系统工作，需要持续不断的努力。
（1）凡疑似脓毒性休克患者，迅速、可靠地收集其病史、临床表现等相应数据。测量、监测生命指征，及时评估、检测临床观察窗口相关表现和指标，连续动态监测其变化；尽快进行相关实验室检测；监测动脉乳酸水平变化及血气分析。（2）尽早检测敏感性、特异性较好的相关诊断生物标记物。（3）对医院相关员工持续不断进行脓毒症、脓毒性休克早期识别及处置的培训。（4）对异常生命指征及实验室指标能迅速、及时传报。患者床旁工作人员对异常生命体征应有高度警惕性，能迅速传报至相应决策人员并及时处理；实验室工作人员对异常的实验室指标及微生物检测阳性结果有高度警觉并及时传报；医院信息系统能自动识别相关异常指标并发出警示。（5）相关临床人员熟悉器官功能评估指标，及时发现异常。（6）对可疑脓毒性休克患者进行监护和动态评估，包括床旁守护不稳定患者；安全监护下进行院内转运；良好完整的病历记录；医生、护士熟悉病原标本采集细则及早期干预方案。（7）急诊及普通病区患者及时转至ICU。（8）探讨建立感染性休克快速反应团队的可能性。（9）针对脓毒性休克患者救治过程进行反馈讨论及死亡病例讨论分析。国外一些医院依据自身资源条件、患者特征，制定本医院使用的脓毒症及脓毒性休克识别、诊断、救治流程和方案，乃至自身适用的诊断评分、病情评估系统，收到了良好效果［32-35］。
脓毒性休克发病机制复杂，早期缺乏特征性表现， 并非简单指标评估即能识别并明确判断， 而发现晚是导致患者死亡的重要因素， 因此其早期识别一直是临床面临的挑战。持续不断培训及更新相关知识， 让所有相关临床人员熟悉脓毒性休克发病机制、 诊断方案及早期临床表现评估及监测方法； 患者早期异常的蛛丝马迹得到重视及监护；医院体系各个环节包括实验室、信息系统等具有相应预警机制。不断反馈、改进救治过程的不足。上述医院内针对脓毒性休克多环节、全系统的预警及评估监测方案是其能早期识别的关键［36-37］。
参考文献 (略)
（2017-04-20收稿）
订阅本刊杂志，请点击下方↓↓↓↓
联系客服
