心率变异性是检测体内心脏自主神经功能的一种无创技术。众所周知，人体内环境的不稳定是心血管事件、心脏性猝死发生的重要原因，而自主神经功能的平衡又是人体内环境稳定的最重要因素。这使心率变异性检测对一般人群的健康保健，对不同特殊人群各种情况的评估，以及对心血管病患者的预后判断与心脏性猝死的预警都是一项重要的检查技术。心率变异性（Heart Rate Variability，HRV）的最早研发与应用始于1965 年，那年，妇产科医生Hon 和Lee 应用HRV 技术监测处于产程中的胎儿，一旦发现胎儿心脏的HRV 指标降低则预警胎儿已存在宫内窘迫，应迅速实施助产。1978 年Woll 首次用HRV检测结果预警心梗患者的死亡率，1984 年，Ewing 的研究发现，正常人的HRV 指标有昼夜变化规律，且变化规律与自主神经张力的昼夜变化相吻合，证实人体的HRV 受体内自主神经的调节。此后，HRV 检测技术逐渐广泛用于心血管病的评价与心脏性猝死的危险分层中（图1）。HRV 是指受检者窦性心率逐跳的快慢变化与差异，其以受检者连续心搏的RR 间期为分析目标，计算患者窦性心率时每个RR 间期的差别。而这种心率（RR 间期） 的逐跳差异反映了体内自主神经对心脏的调节功能，进而能评估患者体内心脏自主神经的兴奋性水平。应当了解，体内自主神经的调节是全身性的，同一时间对多个器官都有调节作用，HRV 的各种指标反映的只是冰山一角，而体内交感神经的兴奋呈级联式瀑布反应，广泛而连锁，使调节和影响的范围广泛（图2）。HRV 检测分为时域和频域两种，此外还有图解法、非线性分析法等。而晚近由Schmidt 提出的窦性心率震荡（heart rate turberlence，HRT）检测技术也被归为HRV 检测技术中的一种。时域法又分成统计法与图解法，其涉及到多项指标，这些众多指标都用定量方法对受检者窦律连续的心搏间期（RR 间期或称NN 间期）及差值进行分析（24 小时属长程，5 分钟为短程等）与计算而获得，但有些指标的意义相同且重复，有些指标的定义尚不够明确或计算复杂。1. SDNN（standard deviation of all normal to normalRR intervals）：SDNN 是正常窦律RR 间期的标准差，是临床最常用和最易理解的HRV 检测指标。SD 是英文标准差的缩写，SDNN 则是分析时间段内的全部窦律（NN）RR 间期的标准差。其可以是各种不同时间段内RR 间期的标准差，从5 分钟至24 小时长短不等的时间段。SDNN 值越小（<50ms）越提示患者体内交感神经的调节作用占优，患者的全因死亡率、心脏性猝死率高、预后差。SDNN 值>100ms 时提示患者体内心脏迷走神经的调节占优，预后相对要好（图3、图4）。2. SDANN （standard deviation of all 5-minute RRintervals）：这是以5 分钟为统计与分析单位的所有RR 间期平均值的标准差。3. SDNN 指数（SDNN Index，mean of the standarddeviation of all NN intervals for all 5-min segment(288)of24 hours）：其指24 小时的全程记录中，每5 分钟NN间期标准差（288 个）的平均值。4. NN50（The number of that the difference betweenadjacent normal RR intervals is greater than 50ms）：是指24 小时的全程记录中，相邻的RR 间期差值>50ms的数量绝对值；该值越大表明心率变异性愈大。5. PNN50 （Percent of NN50 in the total number ofNN intervals）：是指相邻的RR 间期差值>50ms 者占分析总心搏数量的百分比；其意义和NN50 相同。7. SDAAM（Standard deviation of the 5-min medianatrial-to-atrial depolarization intervals）：是指心律植入装置检测到的心房- 心房的除极间期（AA 间期）中位数的标准差。上述诸多的HRV 检测指标对患者体内自主神经的调节作用与预后的评价均有意义，而多个HRV检测指标中，SDNN 值应用最多，也是最易理解的指标。其正常值为149±39ms。需要注意，上述HRV 各指标的计算中，NN 间期与RR 间期的概念有所不同（图5）。图5 为一例心梗患者的Holter 心电图，用来说明“NN 间期”与“RR 间期”的概念不同。每个NN 间期均被自动测量（以秒为单位）并做标记，其是各种HRV 指标计算的基础。本帧心电图中有一次室性早搏，使NN 间期与RR 间期的数量计算出现了不同目前，临床应用的HRV 各指标的正常值尚未统一，这与缺乏大规模健康人群的HRV 研究有关。表1列举了Bigger 于1995 年提供的一组正常参考值，主要涉及HRV 时域法指标的正常值。上述正常值中，当SDNN<100ms 为中度降低，<50ms 为明显降低。此外，HRV 三角指数<20μ 为中度降低，<15μ 为明显降低。应当了解，影响HRV 各指标值的因素很多，例如受性别与年龄的影响、受每天检测时间不同的影响，以及受检者活动量大小的影响等（图6）。年龄对HRV 指标的影响十分明显，对于老年人，尤其老年女性，时域和频域法的测量值都较低。HRV 各指标受性别影响明显，健康女性比健康男性的HRV 值显著降低，而且这种差别在去除了其他变量的影响（包括血压、心率、吸烟、饮酒、心理学积分等）后仍明显存在。在一项男女受检者各10例的肾上腺素浓度测定中，发现男性血液肾上腺素的浓度是女性的2~6 倍。但有趣的是在心血管病的患者中（例如心衰患者），这种年龄的影响则消失。近年的研究结果显示，HRV 各指标存在着明显的昼夜变化规律（图7），且与体内自主神经兴奋性的昼夜变化规律一致。这说明，HRV 与自主神经的功能水平密切相关。实际，人体多数的心血管活动也有昼夜变化规律，例如心电图的各参数，心脏的不应期和传导性，起搏和除颤阈值，心率的变化、QT 离散度，T 波电交替等，当这种变化规律出现异常或丧失这种规律时，提示患者存在着一定的病理改变。Kleiger 研究了20~55 岁健康人RR 间期的昼夜变化，结果发现，健康人的SDNN 值每天都有细微变化，但相对稳定。而心脏病患者、尤其是严重的心脏病患者，SDNN 每天的变化比健康人更稳定。HRV 各指标的分析与检测均属无创检查、检测结果稳定、重复性强。因此，HRV 检测已用于各种与自主神经活动相关的评估与检测。对正常健康人如此，对心肌梗死、心衰患者也如此（图8）。目前，已用HRV 检测评估健康人体内环境的平衡与稳定性。研究发现，健康老年人坚持体育锻炼可使HRV 值增加，绝经期妇女的HRV 值降低、减肥者的HRV 值相对增加，重度吸烟者的HRV 值显著降低，但戒烟后该值能回升，服用β 受体阻滞剂能抑制交感神经的活性，服药后HRV 值较前增加。心肌缺血是人体内环境遭到破坏并引发不稳定的重要因素，尤其急性心梗更是一种高交感性心血管疾病。大量研究证实，HRV 指标的降低与急性心梗患者的死亡率增加有关，其在心梗患者猝死危险分层中的价值已被肯定（图9），对心脏性猝死预警的敏感性高达40%，特异性86%。除急性心梗外，其他类型冠心病的病情不稳定也与患者体内交感神经活性及张力相关，对这些患者可进行短程HRV 指标的测定并做动态观察。急性冠脉综合征患者HRV 的时域与频域指标都明显下降（p<0.001）。对于不稳定型心绞痛患者，当存在胸痛及心电图ST-T 有一过性改变时，其HRV 指标也将进一步降低。在一组2501例社区人群3.5 年的随访中发现，SDNN 值的递减与新发心血管事件呈正相关，其风险度为1.47。对于心绞痛患者与绝经后妇女，HRV 指标的降低预示心血管事件的发生率与死亡率将增加，甚至有人发现HRV 指标中SDNN 每增加1%，其致死性或非致死性心血管病的风险将降低1%（图9）。心衰患者明显存在体内交感神经的过度激活，晚近资料表明，HRV指标的下降是心衰患者死亡危险的独立预测因子。即SDNN 值降低者可视为死亡的高危险人群，其心脏性猝死的发生率和全因死亡率均显著增高。近时资料表明，对于室性心律失常患者，每次发作前均有HRV 指标的下降，提示室性心律失常的发生与交感神经兴奋性的增高有关。此外还表明，对于这组人群，HRV 指标的降低与心脏性猝死的增加相关。而在>65 岁的人群中，HRV 指标的降低也是心脏性猝死发生风险的独立预测因子。冠脉搭桥的围术期患者房颤的发生与预后直接相关，而经HRV 检测可证明：这些人的HRV 值明显降低，提示房颤的发生与交感神经兴奋性的增加相关。糖尿病患者HRV 检测结果证实，与正常人相比，这些患者的HRV 值明显降低，提示患者有体内交感神经兴奋性增强的倾向，有人还用HRV 指标分析和判断患者周围神经病变的程度与发展趋向（图10）。此外，有人还用HRV 检测评价酒精性神经病变，甲亢、高血压等患者的神经病变等。很多有心血管活性作用的药物对患者体内自主神经的兴奋性有明显影响，经HRV 检测可对这种影响做定性或定量评价。此外，通过HRV 检测还能增加与提高临床医生对很多心血管病的病理、生理现象的认识，药品活性与疾病发生机制的认识，还有望揭示平素完全健康者突发心脏病猝死的机制，即一过性体内内环境的不稳定在心脏性猝死的发生可能起到触发与发生基质的双重作用。1999 年，德国慕尼黑心脏中心的Georg Schmidt在Lancet 杂志发表的文章中提出一种新的检测自主神经兴奋性的“窦性心率震荡”（Heart Rate Turbulene，HRT）技术，新的检测技术虽不属于经典的HRV 检测技术，但其应用了与HRV 检测相似的生理学原理与计算方法，因此，目前也被归为HRV 检测的范畴。HRT 技术是检测受检者的窦性心率对体内自发的室性期前收缩（室早）的反映。室性早搏是一次提前出现的心室除极的电活动，并将在其起始50ms 后触发一次相应的心室机械收缩，室早后还紧跟着RR 间期较长的完全代偿期。室早与代偿期组成了短与长的RR 间期变化，并产生微弱的血流动力学改变：即室早后血压轻度下降，紧接其后血压轻度上升。这种血压的轻度变化实际上是体内先后发生了升压与减压的生理性心血管反射，而随着这种生理性升压与减压反射，窦性心率也随之出现先增快后减慢的反应。窦性心率对单次室性早搏出现的这种反射性心率变化称为窦性心率震荡。当体内自主神经功能正常时这种震荡现象明显存在（图11A），而自主神经功能受损或存在障碍时，这种窦性心率震荡的现象将减弱或消失（图11B）。在连续记录的室早前后心电图中，各个RR 间期的序号见图12，而震荡初始（Turbulenceonset，TO）是指室早后窦率的暂短加快现象。具体计算公式为：TO=[(RR1+RR2)-(RR-1+RR-2)]/(RR-1-RR-2)。单次室早的TO 值计算后，再将患者心电图或Holter 中多个室早的TO 值分别计算，再进一步计算出多个TO 值的均值做为最后结果（图12）。结果判断：TO 值<0 为阴性（正常），TO 值>0 为阳性（震荡初始现象消失），见图13。2. 震荡斜率（Turbulence Slope，TS）：是检测室早发生后，窦率早期暂短加快后是否仍存在窦率的暂短减慢现象。检测中用室早后的每个RR 间期值为各点的纵坐标，以各RR 间期的序号为相应的横坐标，做出连续各点的分布图（图14），再用任意序号连续的5 个窦性心率的RR 值计算并做出回归线，取其中最大的正向斜率值为TS 值。结果判定：TS 值>2.5ms/RR 间期时为阴性（正常），TS 值<2.5ms/RR 间期时为阳性（异常），阳性者提示患者无室早后晚期暂短窦率的减速情况。直接记录TO、TS 值，当TO、TS 检测结果均为阴性时为正常，结果为一阴一阳时检测结果为不正常，两者均为阳性时为明显不正常（图14）。上述诸多因素中，以冠脉血流再灌注的影响最大，冠脉闭塞或严重缺血后冠脉的完全和不完全性再灌注，可使HRT 检测值发生迅速改变（图15）。几项多中心、大病例组的临床研究结果相继证实HRT 检测技术的可靠性及临床的重要价值。MPIP 研究（心梗后患者的多中心研究）共715 例入组，入组者为年龄<70 岁的急性心梗患者，全组平均随访22 个月，随访期中75 例死亡。MPIP 研究进行了TO 和TS 指标以及传统的心脏性猝死预测指标的单变量和多变量分析。传统的单变量包括年龄：≥65 岁或＜65 岁；病史：心梗病史≥1 次；LVEF 值≥30%或＜30%；室性早搏1～10次/h，平均心率＞75bpm 或≤75bpm，HRV 三角指数＞20μ 或≤20μ。而新的变量TO 值：≥0 或<0，TS 值：≤2.5ms/RR 间期或＞2.5ms/RR 间期。MPIP 研究的单变量分析结果表明，LVEF 值，HRV 三角指数，TS 等三项指标对总死亡的相对危险度预测有最显著意义，其中LVEF 值的预测价值最高，TS 值其次。（2）TO 和TS 值与MPIP 研究中总死亡率的相关性：研究的2 年随访期中死亡率分别为9%（TO＜0 和TS≥2.5ms/RR，两项均正常）、15%（TO≥0 或TS≤2.5ms/RR，一项异常，一项正常）和32%（TO≥0及或TS≤2.5ms/RR，两项均异常）。结果证实，TO 和TS 两项指标均异常对急性心梗高死亡风险者的检出有重要价值，TO 和TS 均异常的阳性预测精确度为33%，该值远远高于现有的其他预测指标，同时阴性预测精确度达90%左右。对死亡率相对危险度的多变量的预测分析中，MPIP 研究结果表明，TO 和TS值均异常是死亡危险的最敏感预测值指标，MPIP 研究中只有LVEF 值和TO/TS 均异常这两个指标在多变量分析中有独立而重要的死亡预测价值。在ATRAMI （The Autonomic Tone and ReflexesAfter Myocardial Infarction Study） 研究中，也进行了HRT 与其他死亡预测指标的比较研究。该研究入选1212 例心肌梗死患者，平均随访20.3 个月。结果表明，TS 值是预测死亡的最强单变量指标。在敏感性为40%时，与HRV 和LVEF 检测相比，TS 指标的阳性预测精确度最高。上述多项临床大型研究结果都证实：TO 和TS指标对死亡的高危患者预警作用稳定而可靠。HRV 检测在心血管病患者的心脏性猝死、全因死亡率危险分层中的作用毋庸置疑。随之，HRV 的检测结果已做为动态心电图检查结果已附在每位受检者的Holter 报告单中，供临床医生参考（图16）。此外，在HRV 检测领域中的进展，除先后推出了“窦性心率震荡”（HRT），心率减速力测定及连续心率减速力测定等新的检测技术外，三维心率变异性检测技术已成为具有里程碑意义的最新进展。三维HRV 图像的横坐标为每分钟心率值（单位为bpm，次/ 分），纵坐标为心率变异性值（单位为ms）。在上述二维指标的基础上，第三维指标为某心率时HRV 值分布不同的频率色带，其通过色带的不同颜色显示该HRV 值在相应心率时出现的频度。当同一点（一定心率时的HRV 值）被多次扫描记录时，该点的颜色将逐渐加深。整体彩图中，浅颜色代表该点低频出现，深颜色代表该点高频出现。三维HRV 图像可显示患者的平均心率及心率的分布范围。平均心率值越高，心率分布的范围越窄时，提示受检者体内交感神经的张力高，兴奋性强，使窦性平均心率增快。而治疗后再复查三维HRV 图像时，当平均心率值下降，心率分布范围增宽时，则说明治疗使患者体内交感神经的兴奋性有所下降，心脏性猝死的风险也随之下降。三维HRV 图像的纵坐标显示患者HRV 检测值的分布范围。纵坐标值越低、分布范围越窄时，提示患者HRV 检测值低，体内交感神经兴奋性增强，死亡风险增加。而治疗后纵坐标的HRV 值较前升高及分布范围增宽时，提示患者的HRV 检测值有所改善，死亡风险将随之下降。三维HRV 图像的面积一目了然、十分直观。一般情况下，该面积值较大，则其相应的心率及HRV 值的范围相对较宽，提示患者的交感神经兴奋性低。在患者三维HRV 图像中，当同样心率与相应的HRV 值频繁出现时，该点的颜色将加深，色带也增宽。因此，色带范围愈宽部位对应的心率及HRV 值代表受检者的主流HRV。解释与评价每桢三维HRV 图像时，可从图像涉及的各指标的绝对与相对改变进行分析。分析患者单次三维HRV图像时，要分析该图像在横、竖两轴的投影，进而确定受检者的心率平均值及心率分布范围，还要分析HRV 检测值及分布范围。除此，通过图像色带宽窄分布的分析，可评估患者不同三维HRV 指标值出现的频率，分析受检者HRV 值的总趋势，以及与正常者相比偏高还是较低，最终判断受检者交感神经的兴奋性及死亡风险的高低（图17）。（2）三维HRV 图像的对比分析：同一心衰患者治疗时可有多次三维HRV 图像，医生凭此可进行治疗前后的对比分析，这对临床治疗疗效的评价十分重要，尤其对心衰、心梗患者，因这两类患者都存在交感神经的过度激活。随着药物与非药物治疗，患者体内交感神经的激活状态将随心衰的缓解有相应改变，这些变化经HRV 值的先后变化而能客观评估。在三维HRV 图像的前后对比分析中，要注意心率值范围及心率平均值的变化，HRV 值及范围、均值的变化，不同色带范围的变化，三维HRV 图像总体面积的变化等。三维HRV 图像技术目前还未在临床普遍应用，仅在体内心律失常植入装置中配备使用。三维HRV 图像技术在多项心衰患者的药物与非药物疗效方面的观察与评价作用已得到充分肯定。HF-HRV 研究是一项前瞻性研究，1413 名心衰患者均有CRT-D 植入适应证而入组，在患者CRT-D 植入后的2 周、3 个月、6个月进行了随访，做了多项HRV 检测，即通过植入的CRT-D 自动获得多项HRV 指标数据：包括SDANN 和HRV Footprint 检测值（三维HRV）、24 小时平均、最慢、最快心率值，进而评价高、中、低危各亚组的变化。从图17 可以看出，CRT-D 对这些心衰患者不仅有改善心功能的治疗作用，还改善了HRV各指标值，稳定了心衰患者的内环境，降低了患者的猝死风险。心衰是医学面临的一项巨大挑战，有效控制心衰将在很长一段时间内都是临床医学肩负的重要任务。心衰的有效治疗能改善患者的心功能和生活质量，还能改善患者的HRV 值及降低心脏性猝死的风险。图18 是一例男性59 岁心肌病患者的三维HRV图像。其心电图QRS 波时限为184ms，EF 值20%，心功能3~4 级，经Holter 检测证实其伴有症状性的非持续室速，正在服用β 受体阻滞剂、ACEI、利尿剂和螺内酯。其体内植入的CRT-D 能自动绘制患者的三维HRV 图像。该图左边的上图为CRT-D 植入后的基线图，下图为植入3 个月时的随访图。图18 的右侧三个图分别为心率、HRV Footprint、SDANN 等值的动态变化。
患者经一年的CRT-D 治疗，平均心率和心功能都得到满意控制，6 分钟步行试验较前提高223 米，峰值氧耗（Peak VO2）提高了6.5ml/kg/min，生活质量积分为-31。HRV 的各值也有明显改善，平均心率从75bpm 降为58bpm，HRV Footprint 指标增加了62%，SDANN 值从35ms 增加了133ms。
从图18 看出，该例患者CRT-D 治疗三个月疗效明显，并使三维HRV 图像及HRV 各值明显改善，三维HRV 图像比较时，平均心率明显下降，心率分布范围增宽，高频HRV 值比例增大，图像总面积增大，都提示HRV 检测结果明显改善。图18 也提示三维HRV 图像技术稳定而重复性强。图19 是另一例心衰患者CRT-D 植入三个月和一年时的三维HRV 图像，对比分析后能看出患者在治疗期间HRV 指标出现了逐渐改善，一年时的三维HRV 图像平均心率下降，心率分布范围扩大，HRV值已经正常，三维HRV 图像面积显著增加。同时间拍摄的X 胸片的改善也一致。图20 也是一例心衰患者CRT-D 植入后的随访结果。CRT-D 植入时平均心率82bpm，心率范围为68~110bpm，HRV 值范围为0~70ms，半年随访时，平均心率已降到65bpm， 心率分布范围扩大到40~150bpm，而HRV 值升高到100ms。三维HRV 图像的HRV 值分布范围为50~120ms，这些指标的改善与患者心衰症状的改善完全一致。三维HRV 图像的应用结果表明，该项技术稳定，重复性强，与患者临床症状的改善、X线胸片的复查结果高度一致。说明三维HRV 图像技术可靠，能为心衰患者CRT-D 治疗的评价提供直观可靠的证据。毫无疑义，三维HRV 新技术一定能在临床进一步推广和普及应用，其必然能对各种人群体内交感神经的活性做出定性、定量的评估，进而也将在心脏性猝死的防治中起到划时代的作用。人体存在着心脏性猝死的百慕大三角，其分别为器质性心脏病及心功能障碍，心脏电活动的紊乱与致命性心律失常，以及人体内环境的不稳定。这三大因素的单独存在能引发猝死，而二个或三个因素同时存在时，患者心脏性猝死的几率一定会明显增加。人体内内环境的稳定性主要涉及到自主神经的稳定性和电解质正常，而检查自主神经的平衡与稳定性的检查方法中，HRV 检测技术简单易行、结果可靠，是心脏性猝死危险分层的重要指标。HRV 检测包括多种方法与指标，其可用于一般人群的健康保健评估，能用于高交感性心血管病患者的猝死危险分层。目前，传统的HRV 检测技术已在临床广泛应用。多年来，HRV 技术还在不断发展中，新近用于临床的三维HRV 图像技术有着巨大的应用潜能和重要性。
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