当EGFR突变遇到PD

我们常常会憧憬的许多事情-如王子遇上公主，牛郎与织女的鹊桥会，来见证世间的美好。在肺癌治疗中，靶向治疗已经给肺癌的治疗打开了一扇门，免疫治疗（尤其对PDL1高表达患者）也给肺癌的治疗带来足够的惊艳。然而，当这对CP在一起时会碰撞出怎么样的火花…..

EGFR是非小细胞肺癌的常见驱动基因，EGFR突变的患者可以使用靶向药物进行靶向治疗。然而，并不是所有的基因突变的患者均能从靶向治疗中获益，除了T790M突变或c-MET扩增等继发耐药机制外，对EGFR-TKIs原发耐药的原因尚不完全清楚，驱动基因的突变通过上调免疫检查点分子的表达来介导免疫逃逸可能是重要原因。肿瘤细胞可通过高表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，抑制Ｔ细胞的免疫效应，从而实现免疫逃逸。当NSCLC患者存在EGFR敏感性性突变，又有PD-L1高表达，两种治疗方式一起是锦上添花还是火上浇油？

当EGFR突变遇到PD-L1高表达

先接受EGFR靶向治疗的疗效

2018年，吴一龙教授团队报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI原发耐药的研究。发现无论EGFR突变类型如何（19del或L858R），与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低，分别为35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002），且无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月（P 0.001）。此外，与EGFR 获得性耐药的患者相比，EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达，66.7％vs 30.2％（P = 0.009）。

当EGFR突变遇到PD-L1高表达

在携带外显子19缺失的患者中，与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS为3.0 vs 7.0 vs 12.0个月，（P 0.001）

当EGFR突变遇到PD-L1高表达

在携带L858R突变的患者中，与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS明显缩短为4.7 vs 6.0 vs 9.0个月，（P = 0.024）

当EGFR突变遇到PD-L1高表达

先使用免疫治疗的疗效

之前KEYNOTE-001试验中，如果EGFR突变阳性且PD-L1表达≥1%的患者先接受PD-1治疗，PD-1疗效更好。但是上述数据仅仅是一个单中心回顾性研究，而且数据量很小。

当EGFR突变遇到PD-L1高表达

Checkmate-012临床试验：与EGFR突变阴性的患者相比，EGFR突变阳性的患者使用纳武利尤单抗(O药)的疗效较差。（治疗应答率：14% vs 30%；中位无进展生存期：1.8个月vs 8.8个月；中位总生存期：18.8个月 vs 未达到）。

研究人员为了进一步确认上述研究的可靠性，又开始了一项二期临床研究。该临床试验一共招募了11名未接受靶向治疗的EGFR突变患者，其中64%为敏感突变（19、21突变），并且有73%的患者为PD-L1表达强阳性。结果显示：PD-1疗效几乎为0%。 研究发现只有1个患者对免疫治疗起作用，有效率仅为9%（1/11）。随后研究人员进一步研究发现，在这一名起效的患者接受了10次PD-1治疗后，再次对这个患者之前的肿瘤标本进行再次基因检测，发现这个患者并没有EGFR突变。换句话说，也就是那10名有EGFR突变且有PD-L1表达的患者，接受PD-1治疗的有效率几乎是0（0/10）。进一步分析显示，在这10名患者中，有7位在接受PD-1治疗后，肿瘤趋于稳定状态（也就是肿瘤没有什么变化），截止到数据发表时，依然有1名患者依然在接受PD-1治疗。

但是其他的患者都没有这么好的运气，都开始转到其他治疗。在这些患者中，有2位采用了化疗，剩下的7位都接受了靶向治疗。截止到文章发表时，还有5名患者正在接受靶向治疗，中位治疗时间为109天。而另外2位患者在接受靶向治疗时不幸过世。

在副作用上，一名患者因为严重肺炎过世，一名患者经历了严重的不良反应（转氨酶异常、腹泻）。

患者的整体用药情况

免疫治疗联合EGFR-TKI靶向治疗的疗效

将免疫治疗与EGFR靶向药物组合，并不能产生协同作用，反而诱发了很高的毒副反应。PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合奥希替尼，一线线治疗EGFR突变阳性的肺癌患者Ib期临床试验时，客观有效率（ORR）为82%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS为9.0个月。82%的患者出现3度及以上不良反应，间质性肺炎发生率高达38%。帕博利珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性肺癌，尽管治疗有效率为41.7%，但是71.4%的患者有高度肝毒性。

患者既有EGFR敏感性突变，同时又存在PD-L1高表达时，往往会觉得靶向+免疫会取得较好的效果，然而，当天上连续掉下两块馅饼是，那它一定是“陷阱”。对于这部分患者，先用免疫治疗、或免疫联合靶向治疗均因为疗效差、毒副反应高而被停用。因此，对于没有接受靶向治疗的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，即使PD-L1表达超过50％，还是应该将靶向治疗放在首选。