浅谈肿瘤的免疫治疗

肿瘤的免疫治疗目前主要有两大类，主动免疫治疗和被动（或者获得性）免疫治疗。被动免疫治疗最火的就是当年魏则西事件中的主角免疫细胞治疗，现阶段最火的应该是CAR-T治疗，这方面不是我今天重点要介绍的。

今日我们主要介绍的是主动免疫，目前主要使用的包括三大类，细胞因子类，肿瘤疫苗以及免疫调节制剂，细胞因子类在肾癌等肿瘤中已有广泛应用，比较成熟，但疗效一般；肿瘤疫苗一直是研究的热点，目前无大样本的研究证据，但前景可观；免疫调节剂是我们今天讲解的重点，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。

肿瘤主动免疫治疗的明星药物毫无疑问就是我们俗称的“K”药和“O”药了，2017年被《Science》杂志评选为十大突破性研究进展之一。

2018年6月15日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抗体纳武利尤单抗注射液（商品名欧狄沃，英文名Opdivo，俗称O药）上市，标志着我国肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代。

2018年10月1日诺贝尔医学奖的揭晓，让免疫治疗进入炙热时代。那如何预测疗效、选择适宜患者人群是当前的主要问题。

 

2018年诺贝尔医学奖得主

（TasuKu 首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因）

PD-1抑制剂同既往其他肿瘤治疗措施一样具有局限性，在未经选择的实体瘤患者中有效率只有20%-30%，那如何将这部分幸运儿尽可能地挑选出来，目前主要的办法有以下四种：

1.PD-L1表达：

通过免疫组化的方法检测肿瘤组织（通常是手术标本或者肿瘤穿刺标本）中PD-L1表达，PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达检测在肺腺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤患者中格外有用。

比如在Keynote042 研究中，一项III期多中心临床研究中显示NSCLC一线使用K药对比一线化疗，结果显示：在PD-L1表达>1%时，K药组中位生存16.7个月（对照组12.1个月）；PD-L1>20%时，K药组中位生存17.7个月（对照组13个月）； 当PDL-1>50%时，K药组中位生存20个月（对照组12.2个月）也就是随着PD-L1表达水平的升高，患者获益越多，其生存显著延长。

2.MSI/MMR（微卫星不稳定/错配修复基因）检测：

通过组织学或血液检测DNA分子链上MSI状态，5个位点中（NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25、BAT-26）大于等于2个位点阳性即为MSI-H。通过免疫组化检测肿瘤组织中MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）状态，任一一个阴性即为错配修复基因缺失，也即dMMR，反之为pMMR（正常）。 

MSI-H在人群中比例较低，子宫内膜癌最高，仅约10%左右，消化道肿瘤约5%，其他肿瘤比例均在3%以下。因此该项检测尤适用于消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。如MSI-H/dMMR的消化道肿瘤患者，PD-1抑制剂的有效率可达50%左右。在我们科室开展的一项采用国产PD-1单抗治疗MSI-H或者dMMR的研究中，有效率超过65%。

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（子宫内膜癌患者使用8周期PD-1抗体后疗效评估）

3.肿瘤基因突变负荷（tumor mutational burden，TMB）检测：

通常需要采用二代测序的方法检测肿瘤突变负荷TMB，因此费用较高。一般认为，TMB大于10个突变/Mb（不同肿瘤的界定值是不同的），即为TMB-H，TMB-H的患者接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。

例如：CheckMate227研究，免疫治疗组显著优于化疗，TMB>10Mut/Mb，联合免疫治疗疗效显著优于单纯化疗，且不论病例类型或PD-L1表达状态，也就是在鳞癌或非鳞癌患者，一线使用联合免疫治疗在TMB-H患者均有显著获益，其无进展生存和总生存均有显著延长，故TMB可预测一线联合免疫治疗肺癌疗效。

4.肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：

通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

就当前的研究进展提示：TMB高低和PD-L1表达无关，两者相对独立。97%MSI-H的患者TMB高，但反过来，TMB高的患者并不一定都是MSI-H（仅约16%），还有相当一部分病人是MSS。因此，对于意向患者人群，可综合评估上述四项指标，预测其PD-1抗体疗效，精准选择合适靶人群，进而使更多患者获益。

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