肿瘤免疫疗法联合溶瘤病毒治疗恶黑
近几年，免疫疗法在肿瘤治疗领域可以说是独领风骚，其中大家最为熟悉的、最具有代表性的就是CTLA-4抗体和PD-1、PD-L1抗体的免疫检查点抑制剂。其获批的适应症也越来越广泛，比如：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等等。
更令人兴奋的是，已经有多种检查点抑制剂药物获批上市，为众多中晚期癌症患者带来新的希望——显著提高癌症患者的生活质量，延长患者生存期，甚至达到“治愈”。但任何事物难以十全十美，这类药物虽然有效，但针对大多数实体瘤的有效率却不尽人意（20%-40%）。因此，肿瘤治疗领域最热门的研究就是：扩大获益于这一肿瘤免疫疗法的患者群体。
解决难题的终极手段：免疫联合疗法
1、【CTLA-4抗体联合溶瘤病毒】
全球生物制药巨头Amgen（安进）公布了一项关于：溶瘤病毒联合检查点抑制剂CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的最新临床数据。
Imlygic（T-VEC）：
早在2015年10月美国FDA就批准了安进（Amgen）的首个溶瘤病毒Imlygic 9T-VEC0上市。其适应症：用于治疗黑色素瘤，2015年12月取得欧盟CHMP的许可，用于治疗病灶在皮肤和淋巴结的黑色素瘤。
临床研究：临床编号为“NCT01740297”的研究是一项随机、开发标签的II期临床试验，旨在评估溶瘤病毒Imlygic (T-VEC)联合CTLA-4抗体Yervoy (Ipilimumab)与Yervoy (Ipilimumab)单药治疗晚期不可切除黑色素瘤患者的疗效和安全性。
该项临床试验共入组198例患者，其中98例患者接受联合治疗；剩余100例患者接受Yervoy (Ipilimumab)单药治疗。
试验数据：联合组患者的总体反应率ORR为39%(n=38/98)；而单药组患者的ORR仅为18%(n=18/100)。其中联合组中有13例患者完全患者，单药组中有7例患者完全缓解。
结果表明：临床结果惊人，与CTLA-4抗体单药治疗相比较，“溶瘤病毒联合CTLA-4抗体”使患者的总体反应率翻了一倍！
安全性：关于这一组合疗法的安全性，先前进行过的另外一组以剂量限制性毒性事件为终点的临床试验中表明，未发现任何剂量限制性毒性事件或新的安全警示，所以此次的联合治疗并未减少剂量。
注：肿瘤药物难免产生副作用，此次试验在治疗过程中所有患者都出现过至少一种不良事件(AE)，但并没有患者因此停止治疗，所有的副作用均可耐受。
总结：这项研究达到了它的主要临床终点，并且就黑色素瘤患者而言，免疫联合疗法的总体反应率要显著高于Yervoy（ipilimumab）单药治疗，并且具有更强的抗肿瘤活性。
2、【PD-1抗体联合溶瘤病毒】
其实，溶瘤病毒联合检查点抑制剂并不是第一次在临床上“大显生手”，在9月《Cell》（国际著名期刊）也发表了关于PD-1抗体（Keytruda）与溶瘤病毒疗法Imlygic（T-VEC）联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据。
临床试验：这是一项多中心的1b期临床试验，共入组21名转移性黑色素瘤患者，研究人员评估了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒Imlygic（T-VEC）联合用药的安全性和有效性。
用药剂量：在试验刚开始时，患者间隔3周接受了两次T-VEC瘤内注射。从第6周开始，患者每两周接受相同剂量的T-Vec瘤内注射以及200mgKeytruda的静脉注射。结果发现，在第6周时（2次T-VEC治疗后，Keytruda治疗开始前），T细胞浸润了大多数肿瘤。在第30周时，T细胞依然保留在这一区域，但大部分肿瘤细胞消失了。
试验结果：Keytruda联合T-VEC治疗，使转移性黑色素瘤患者的应答率提升至了为62%，比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率（通常约为35%-40%）要高很多。
安全性：除了患者的应答率有所提升以外，更令人振奋的是Keytruda联合T-VEC治疗的安全性也得到了证实，相比较于其中任何一种单药治疗，该联合疗法并没有重大的不良事件发生（但是仍然需要更大规模的临床试验来确定其疗效）。
注：目前，这项临床编号为“NCT02263508”的多中心的III期临床试验正在进行招募，将包括来自超过100个机构的660名患者。旨在进一步评估PD-1抗体Keytruda联合溶瘤病毒T-VEC治疗转移性黑色素瘤患者的有效性。
溶瘤病毒为什么与免疫检查点抑制剂“为伍”？
溶瘤病毒完美助攻肿瘤免疫疗法
之前我们介绍过，免疫检查抑制剂是通过影响不同类型的T细胞（让T细胞全面武装起来）从而来启动抗癌免疫攻击，但如果肿瘤内的T细胞少之又少，那么这些抑制剂也达不到治疗效果，此时就需要“援兵”来实现完美的助攻。而溶瘤病毒具有侵入癌细胞的能力，可打入“敌军内部”——侵入癌细胞体内后，会在其中大量复制，并在复制过程中促使癌细胞裂解死亡。最终，大量溶瘤病毒们形成一场针对癌细胞的感染，将癌细胞赶尽杀绝。
溶瘤病毒不仅会直接破坏肿瘤细胞，还会刺激宿主的抗肿瘤免疫反应
根据溶瘤病毒的作用机制来看，溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染，能够诱导大量的免疫细胞侵润肿瘤。因此通过瘤内注射溶瘤病毒，用其溶瘤特性之长来补检查点抑制剂依赖于T细胞侵润之短，从而增强免疫疗法的抗肿瘤活性。
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