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《新英格兰医学杂志》新鲜出炉:DLBCL基因分型和病理机制

在2018年4月12日,也就是上周,《新英格兰医学杂志》重磅刊登了一篇极其重要的弥漫大B细胞淋巴瘤的基因分型和病理机制的研究成果,该项目基本包含了全球各个淋巴瘤中心专家,所以也可认为是目前DLBCL淋巴瘤在基因分型及病理机制层面的“最前瞻性的专家共识”:    

研究背景:
弥漫大B细胞淋巴瘤,在表型和遗传学上呈现出非均一性。根据与化疗和靶向治疗的不同反应相关的细胞起源(COO方法),可以分为活化B细胞型(ABC);生发中心型(GCB),无法分类(Unclassfied)三种。本文想进一步延伸这些发现,通过肿瘤基因组的异常,尝试找出基于遗传学改变的亚型分型,以及潜在的治疗靶点。


方法


本研究对574例弥漫大B细胞淋巴瘤的活检标本进行了检测,主要的方法是外显子和转录组测序,基于芯片的基因拷贝数分析,并且对存在反复异常的372个基因进行了扩增子的测序检测分析。最后基于这些遗传学的改变的共同发生分布情况,研发出一套数学算法来进行基因分型。


结果


本研究发现了DLBCL的四个主要的基因亚型:分别是MCD型,BN2型,N1型,以及EZB型。四个分子亚型表型不同(有不同的基因表达特征),而且对免疫化疗疗效差异明显。


具体的分型依据如下:


MCD型:MYD88L265P (髓样分化因子88)以及CD79B 基因突变的同时发生;


BN2型:BCL6 基因的融合和或NOTCH2基因的突变;


N1型:NOTCH1基因的突变


EZB型:EZH2基因的突变和或BCL2基因的易位


这四种亚型之间的遗传学标记不同,且对免疫化疗的反应也有所不同:BN2型及EZB型疗效较好,而MCD型和N1型预后较差。遗传学通路分析表明MCD型和BN2型DLBCL与“慢性活化型”B细胞受体信号通路有关,而该通路与疗效欠佳有关。


结论


本研究发现了弥漫大B细胞淋巴瘤的四个基因亚型,它们具有不同的遗传学,表观遗传学以及临床特征,并为DLBCL临床的精准治疗提供新的分型策略依据。





以上为摘要部分,如果有兴趣,请继续往下阅读:


详细内容


之前基于基因表达谱的DLBCL分类方法,定义了ABC和GCB两大亚群外,仍有10-20%的患者定义为“unclassified”。这个分类方法是基于对标准的化疗方案R-chop的overall survival数据进行的。这种方法可以有效的进行疗效和复发预测,以及是否对B细胞受体依赖的NF-KB抑制剂(ibrutinib)是否耐药做出评估。对ibrutinib治疗的有效应答主要发生在ABC类亚群中,这类患者往往同时存在一个编码B细胞受体的CD79B基因上的突变以及MYD88L265P 基因的突变。这一发现预示这两个突变将直接与治疗应答相关。


之前大量的遗传学基因水平的研究主要集中在DLBCL的复发相关突变类型的研究上,一些基因功能学研究则进一步提供了与DLBCL生长及生存相关的调节通路图谱。而本研究主要利用多种分子技术平台,对DLBCL活检标本进行全面的基因结构上和表达水平的分析,期望能得出对靶向治疗应答相关之基因层面的病理机制。同时也期望能为DLBCL寻找新的治疗靶点做出有益尝试。


方法学上,574例DLBCL新鲜冰冻组织活检标本,(其中96.5%活检在治疗前)分别进行了DNA层面的外显子测序,RNA层面转录组测序,372个重点基因的深度扩增子测序以及DNA拷贝数分析。其中ABC占51.4%,GCB占28.6%,unclassified占20%。由于大多数样本没有配对的正常组织,故需要开发一个肿瘤突变分析的流程:利用仅有的48对肿瘤和癌旁配对标本的测序结果作为体细胞突变评估流程体系。最后我们对94%的突变定义为体细胞突变(Somatic mutation)。


首先,在unclassified亚群的DLBCL样本中,NOTCH2基因突变和BCL6基因融合不仅可以有效地把这类亚群与其他类型加以区分,而且共同发生的相关性非常高。


图A表示72个不同的基因改变可以把DLBCL样本中的ABC亚型和GCB亚型进行有效聚类分析。



图B表示与unclassified DLBCL密切相关的一些基因损伤性改变


图C表示基于表达谱的分类方法和基于基因突变的分类方法的相关性,其中蓝色部分显示的靠近ABC端,黄色部分显示的靠近GCB端。





其次,我们看看新的基因分型法与传统分类COO三分类方法的相关性:


上图显示在基于基因突变的新分类方案中,原来基于表达谱的三分类方案(GCB-ABC-unclassified)病例的分布比例。


上图显示在传统三分类样本中,新的各类基因突变亚型的分布情况。这个结果可以解释为什么三分类时某一分类内患者的预后会不一致;同时新分类还解释了患者对传统化疗方案如R-CHOP治疗效果有所差异的原因。




最后,我们看看新的基因分型方法与预后的关系:


上图显示按照基因突变的新分型方法,各个DLBCL基因亚型的无进展生存PFS结果。


上图显示按照基因突变的新分型方法,各个DLBCL基因亚型的总生存期OS结果。


上图显示按传统三分类法的ABC亚型中各个基因分型的PFS比较。


上图显示按传统三分类法的ABC亚型中各个基因分型的OS比较。


上图显示按传统三分类法的GCB亚型中各个基因分型的OS比较


综上可见,在本次R-CHOP治疗DLBCL的研究队列中,BN2和EZB相对MCD和N1亚型有更好的预后。在将来企业在药物研发靶向治疗药物的时候,可以更好的选择更合适的基因亚型。如果免疫检查点抑制剂则明显应该选择N1亚型的患者,因为这类患者有明显的T-细胞相关基因表达属性和对R-chop治疗的无应答特征。另外从前瞻性的角度看,将来的靶向治疗不应该仅仅针对局限在单一基因突变靶点进行,与治疗应答相关的往往是一系列的遗传学改变。


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