学术交流：晚期肠癌转化治疗策略

导语

别让肠癌靠近你

来源：301肿瘤内科                                                                          

肠癌是我国常见的恶性肿瘤，早期肠癌可手术治疗，晚期肠癌（mCRC）由于失去了手术的最佳时机，需要多因素指导，个体化治疗。

按照转化治疗策略晚期患者可分为适合、可能适合、不适合三类。转化治疗适合者可行围术期新辅助治疗，不适合者行最佳支持治疗，对可能适合者可优化选择转化治疗。

晚期肠癌转化治疗方案的选择需兼顾肿瘤特征、患者特征和治疗特征，同时需要考虑方案的有效性、围手术期安全性、对病人长期生存的影响、转化治疗达预期需要的时间以及经济因素等。

一、肿瘤原发部位是判断预后的重要因素

1.

研究发现右半结肠癌的生存

显著低于左半结肠癌

左右半结肠有何区别？

(1)胚胎起源不同，右半源于中肠，左半源于后肠，可能干细胞不同，生理功能不同，右半以吸收水分为主要功能，而左半以储存大便为主要功能，因此首发症状通常不同，右半以贫血等全身症状为主，左半以梗阻、大便习惯改变为主。

(2)血管供应不同，右半主要由肠系膜上动脉供血，而左半由肠系膜下动脉供血，导致血行转移的部位不同，右半肝转移多见，左半肺转移多见。

(3)组织学类型不同，右半低分化腺癌以及黏液腺癌比例高，对药物治疗敏感性低。

(4)血管侵犯能力不同，与左半相比，右半血管侵犯常见，腹膜转移、全身广泛转移多见，局限性转移少见。

(5)分子水平不同，右半BRAF突变、MSI、甲基化表型（CIMP）多见，而左半以染色体不稳定表型、HER2扩增等表现多见。

2.

肿瘤原发部位是靶向药物疗效预测因素

2016年在ESMO会议上报道，肿瘤原发部位是靶向药物疗效预测因素。对于全RAS野生型mCRC患者，原发瘤位于左侧时，一线接受西妥昔单抗治疗者较贝伐单抗治疗者具有更长的OS，肿瘤位于右侧时，贝伐单抗的治疗患者较西妥昔单抗治疗者具有更长的OS。

二、不同分子分型的mCRC患者预后不同

2015年ASCO会上报道了一项晚期肠癌患者一线治疗（TRIBE研究）的结果，在OS方面RAS/BRAF WT >RAS MT > BRAF MT。另有文献报道，BRAFV600E突变与非BRAFV600E突变预后差异较大，BRAFV600E突变预后较差 ，非BRAFV600E预后等同于BRAF WT。

三、治疗方案

1.

化疗联合靶向优于单纯化疗方案

2.

KRAS野生型：

FIRE-3研究及CALGB80405研究结果亦显示，与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔单抗联合化疗显著提高（K）RAS野生型mCRC患者的ORR。

3.

BRAF突变型：

三药联合贝伐珠单抗能带来OS获益。

4.

TRIBE研究，

奠定FOLFOXIRI Bev强化方案

一线FOLFOXIRI 贝伐珠单抗 vs FOLFIRI 贝伐珠单抗的III期临床研究，结果显示FOLFOXIRI 贝伐珠单抗的获益与BRAF 或 RAS突变状态无关，FOLFOXIRI 贝伐珠单抗可能为BRAF MT mCRC患者带来最长OS的机会。

5.

BRAF突变型治疗探索：

两种靶向药物联合化疗（BRAF抑制剂 EGFR单抗 化疗 vs  EGFR单抗 化疗），结果显示两种靶向药物联合化疗PFS获益明显。

靶向药物联合化疗方案是转化治疗的首选方案，选择靶向药物时应遵循：

1.肿瘤原发部位：左侧推荐优选EGFR靶向治疗（西妥昔单抗和帕尼单抗），右侧靶向药物获益有限。

2.RAS突变状态：野生型优选抗EGFR抗体，突变型可选择贝伐单抗。

3.BRAF突变：贝伐单抗 抗EGFR抗体或三种靶向药物联合。

四、原发瘤部位结合分子分型对mCRC转化治疗策略的影响

1.

对于右半结肠、RAS或B-raf突变的mCRC，

转化治疗的策略：

要综合考虑肿瘤的特征和治疗的特征。

2.

靶向药物联合的化疗方案：

FOLFOX还是FOLFIRI应如何选择？

研究显示：联用靶向药物，FOLFOX和FOLFIRI客观缓解率相当。

(1)TAILOR研究：FOLFOX联合爱必妥组较FOLFOX-4组显著提高OS和ORR。

一项比较FOLFOX 4化疗联合西妥昔单抗与单用FOLFOX4化疗一线治疗RAS 野生型mCRC患者的前瞻性、开放标签、随机对照的全国多中心Ⅲ期大型临床研究。结果显示：FOLFOX-4 西妥昔单抗组患者PFS显著优于FOLFOX-4组，为9.2个月和7.4个月（HR=0.69），疾病进展风险降低31%。FOLFOX4 西妥昔单抗的ORR和OS结果亦显著优于FOLFOX4组（ORR为61.1% vs 39.5%；中位OS为20.7个月vs 17.8个月），两组患者安全性相当，联合用药时未见特殊意外事件发生。

(2)CPT-11一线联合靶向药物进一步提高一线治疗的疗效。

然而安全性方面，FOLFIRI严重不良事件发生率相对较高。

五、其他分子生物学特征指导下的精准治疗

1.

HER-2

(1)HERACLES研究

HER2扩增是西妥昔耐药的驱动因素，来源异体移植mCRC对拉帕替尼及曲妥珠单抗双重HER2阻断治疗敏感，而对任何单一阻断治疗不敏感。一项曲妥珠单抗和拉帕替尼联合用于HER2扩增，KRAS基因2号外显子野生型转移性结直肠癌患者的II临床研究（HERACLES研究）表明：对于KRAS基因2号外显子野生型mCRC患者，5%具有HER2基因扩增。对于此部分患者，双重抗HER2治疗是有效的，双重阻断HER2是一种用于HER2 mCRC的有价值的全新治疗方法。

(2)MyPathway试验

随着二代测序的应用，越来越多低频突变被发现。因基因变异频率较低，如果采用传统的临床试验方式进行研究，很难达到统计学要求的样本量，为此，创新性的临床试验诞生——篮子试验和雨伞试验。其中，MyPathway研究就是基于分子学特征的晚期实体瘤靶向治疗开放多个篮式IIa期研究。结果显示，在HER2扩增人群中，结直肠癌PR为35%（N=20），膀胱癌CR/PR为38%（N=8），胆管癌PR为50%（N=6）。

基于以上试验，HER2双靶向抑制可能成为HER-2阳性mCRC 的选择之一。

2.

错配修复基因（dMMR）/

高度微卫星不稳定(MSI-H)

dMMR或MSI-H与抗PD-1/PDL-1治疗结直肠癌者疗效密切相关。携带dMMR或MSI-H的结直肠癌者，在抗PD-1/PDL-1治疗中显著获益。

MSI-H患者占晚期肠癌病人的5%还有95%的病人怎么办？

MSI结直肠癌患者在IV期肠癌中只占到约5％-6%比例，对于免疫原性较小的肿瘤可通过与放疗、化疗、靶向治疗、免疫等手段联合，改变肿瘤微环境，释放肿瘤抗原至微环境中，促进肿瘤免疫治疗疗效。

 总结 

晚期肠癌转化治疗策略有以下几点内容：

1.转化治疗的目标是R0切除，强调有效率（ORR)，化疗联合靶向为最佳选择。

2.肿瘤部位以及分子标记物对靶向药物选择有参考意义。

3.对于难治性患者（BRAF突变），个体化治疗需进一步数据。

4.分子生物学特征指导下的精准治疗，对于低频基因突变/状态患者（如：HER-2阳性）的治疗具有指导意义，应用于一线转化需进一步积累数据。

5.MSI-H患者可以从免疫治疗中获益，如何使MSS患者能够从免疫治疗中获益，还需要继续探索。