口服固体剂型(典型地,片剂和胶囊剂)使用常规工艺制备如直混工艺或制粒工艺例如湿法造粒、干法制粒/压辊碾压或流化床制粒,流化床干燥,整粒,压片和包衣。了解影响关键质量属性(CQA)的关键工艺参数(CPP)是非常重要的。需要优化的关键参数(见表I)将取决于API的性质,稳定性,剂量,载药量和其他因素。
表I:工艺过程和需要优化的关键工艺参数。
制备工艺 | 关键工艺参数 | 控制依据 |
过筛 | 筛网孔径 | 保证粒径、颗粒形状、粒径分布均一 |
过筛时间 | ||
震动频率 | ||
装量 | ||
过筛顺序 | ||
环境条件 | ||
高剪切湿法制粒机中的混合 | 混合时间 | 保证物料混合均匀性 |
装量 | ||
搅拌桨转速 | ||
切割刀转速 | ||
环境条件 | ||
混合机混合 | 混合时间 |
|
混合机装量 | ||
混合速度 | ||
加料顺序 | ||
出料方式 | ||
环境条件 |
制备工艺 | 关键工艺参数 | 控制依据 |
高剪切实发制粒 | 搅拌桨转速 | 保证颗粒粒度分布、均匀度、流动性一致 |
切割刀转速 | ||
粘合剂加入方式 | ||
粘合剂加入速率和时间 | ||
制粒后混合时间 | ||
制粒筛网目数 | ||
制粒终点判定方法 | ||
低剪切制粒 | 搅拌桨转速 | 保证颗粒粒度分布、均匀度、流动性一致 |
粘合剂加入速率和时间 | ||
制粒后搅拌时间 | ||
流化床制粒 | 喷嘴型号、类型 | 保证颗粒粒度分布、均匀度、流动性一致 |
喷枪数量 | ||
粘合剂加入速率和时间 | ||
进风风速 | ||
进风体积 | ||
进风温度 | ||
进风口露点 | ||
物料温度 | ||
整粒 | ||
脉冲间隔 | ||
进风湿度 | ||
制备工艺 | 关键工艺参数 | 控制依据 |
干法制粒 | 压轮压力 | 保证颗粒粒度分布、均匀度、流动性一致 |
压轮转速 | ||
压轮间隙 | ||
饲料速度 | ||
压轮类型 | ||
制粒速度 | ||
流化床干燥 | 进风流量 | 保证颗粒PSD、均匀性、流动性、水分、残留溶剂一致 |
进风体积 | ||
进风温度 | ||
进风口露点 | ||
物料温度 | ||
脉冲间隔 | ||
进风湿度 | ||
干燥时间 | ||
热风循环烘箱干燥 | 托盘数量 | 保证颗粒PSD、均匀性、流动性、水分、残留溶剂一致 |
每个托盘物料量 | ||
干燥时间 | ||
干燥温度 | ||
空气流速 | ||
进风口露点 | ||
粉碎 | 粉碎类型 | 保证颗粒PSD、均匀性、流动性一致 |
速度 | ||
筛网孔径及类型 | ||
饲料速度 | ||
制备工艺 | 关键工艺参数 | 控制依据 |
过筛 | 筛网孔径 | 保证颗粒PSD、均匀性、流动性一致 |
过筛时间 | ||
震动频率 | ||
装量 | ||
混合、润滑 | 混合时间 | 保证颗粒均匀性、流动性一致 |
混合机装量 | ||
混合速度 | ||
加料顺序 | ||
出料方式 | ||
环境条件 | ||
压片 | 预压压力 | 保证片的理化性质一致 |
主压压力 | ||
压片速度(保压时间) | ||
强制饲料器转速 | ||
填充深度 | ||
出片力 | ||
包衣 | 产品温度 | 保证片的理化性质一致 |
进风温度 | ||
预热时间 | ||
喷嘴类型 | ||
喷液速度 | ||
包衣锅转速 | ||
雾化压力 | ||
包衣时间 | ||
喷枪和床体距离 | ||
进风口露点 | ||
装量 | ||
挡板类型 |
典型的工艺优化方法包括系统地确定CQA,CPP和风险评估,以确定关键参数的选择。然后可以根据API的适用性和可制备的运行数量,使用统计设计实验(DOE)来制定一个全因子或部分因子设计计划。DOE实验包括在高,中,低值下运行参数,以及在目标参数下运行规定数量的控制运行。通过分析来自DOE运行的数据,可以确定设计空间。对设计空间的了解可以为产品的制备确定控制策略。
采用类似的方法进行处方优化,其中关键功能性辅料用高,中和低水平进行评估,并且研究这些变量对输出参数的影响(例如崩解剂水平的研究可以用片剂的崩解速度作为输出)。
一个系统的优化口服固体剂型中处方组成的DOE在以下两方面显得非常重要的:
v 确保制剂中功能性辅料的最佳水平。在速释片剂中,粘合剂,崩解剂和润滑剂的赋形剂含量可以变化,并且功能会受到挑战。部分或全因子DOE可以在不同辅料水平下评估多个辅料。对于亲水性凝胶基质的缓释片剂,聚合物水平会影响药物的释放速率。因此,聚合物的水平要根据性能或目标释放曲线进行选择。
v 为了优化处方的载药量以减少药丸大小,特别是大剂量的药物产品。许多口服固体制剂产品需要以每个单位片剂或胶囊100mg以上的剂量制备。有相当一些新的化合物需要高达500mg或750mg每单位剂量或更高的剂量。由于协同治疗良好的效果和生命周期管理策略,固定剂量组合疗法变得越来越流行。活性成分的数量和每单位药片的剂量也在增加。因此就需要制备片剂大小合理、适宜吞咽的产品,特别是对于老年患者。因此,优化处方,使片剂中的载药量尽可能高就非常重要,这也意味着惰性辅料的空间很小。选择正确的用量、正确功能性辅料变得尤为重要。
多规格的产品使用“规格与片重成比例”的策略 - 使用相同的处方组成(原料与辅料的比例)并将较大的规格压制成较大的片剂。因为原料与辅料的比例是相同的,这种策略有利于避免单独的稳定性研究;然而缺点是较高的规格片比较大,由于吞咽困难可能出现“患者依从性”问题。而开发临床试验制剂所用的时间有限,往往不会优先进行载药量和片剂大小的优化。在这个阶段,优化辅料的选择,辅料的水平,载药量以及片剂大小和药物负担的减少是非常重要的。复方制剂也同样具有相同的问题,如果可以开发更容易吞咽的更好的药物,患者将会受益匪浅。在开发阶段优化处方,可以通过增加每单位片剂或胶囊的载药量,从而减小药片大小。
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