---中国TSC-AML协作组 组长 叶定伟
一、依维莫司长期治疗TSC—AML
Everolimus long-term use in patients with tuberous sclerosis complex: Four-year update of the EXIST-2 study
PLoS One. 2017 Aug 9;12(8):e0180939. IF: 2.766
简评人: 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科施国海教授
本文主要目的是验证EXIST-2开放期研究中依维莫司长期治疗TSC-AML的疗效和安全性。共有112例患者接受依维莫司治疗，首要研究终点：AML的缓解率（总体积缩小≥基线水平的50%，无新靶病灶）。4年随访数据更新结果表明：依维莫司中位治疗时间为46.9个月（51.8%患者治疗≥4年），AML的缓解率达到58%，中位AML缓解时间为2.9个月；有97%的患者在研究期内出现过病灶缩小。只有16例（14.3%）患者出现AML进展，但没有肾错构瘤出血和肾切除事件。此外，50例SEGA（ 室管膜下巨细胞星形细胞瘤）患者的缓解率为48%，中位缓解的时间为8.3个月；107例有皮肤症状患者的缓解率为68%，中位缓解的时间为8.4个月。与治疗相关的最常见AE：口腔炎（42%）、高胆固醇（30.4%）、痤疮（25.9%）、口疮性口腔炎和鼻咽炎（各21.4%）；10例患者（8.9%）因AE退出。肾功能保持稳定，AE的发生率随着时间的推移总体呈下降趋势。
对于一个非恶性肿瘤，TSC-AML治疗目的包括延缓肾功能的损害，降低肾错构瘤破裂出血的发生率。结合这篇依维莫司长期治疗数据，除了关注缩瘤疗效外，还需重点关注以下3方面：
1）肾功能方面：AML压迫正常肾脏组织是影响肾功能的重要因素，有文献报道AML也会蚕食正常肾组织，造成肾功能的恶化，长期服用依维莫司有可能对肾脏功能造成损害。在本研究中，大多数患者接受依维莫司治疗时GFR≥30mL / min / 1.73 m 2或血清肌酐值正常。依维莫司治疗期间中位GFR和血清肌酐值保持稳定，8例（7.1％）患者中观察到严重的肾损伤（基线后GFR <30mL / min / 1.73m 2）。依维莫司治疗过程中，23例患者的GFR <60 mL / min / 1.73 m 2，其中有8例达到GFR低于30 mL / min / 1.73 m 2，其他15例患者的 GFR保持稳定或增加。15.2％患者血清肌酐升高1级或2级，1例患者血清肌酐升高至3级。18例血清肌酐升高≥1级的患者中，一半是基线时肌酐水平正常，另一半是在开始依维莫司之前血清肌酐达到1级或2级。中位治疗8.8个月，肾脏AE发生率为 5％; 治疗46.9个月最终分析显示：112例患者中，肾脏AE的发生率为20.5％。对于肾功能的影响，如果用药前肾功能GFR <60 mL / min / 1.73 m 2，或者GFR <30 mL / min / 1.73 m 2，需要关注肾功能的变化。而对于术前缩瘤，短期内，肿瘤的缩小对于肾功能的改善作用可能抵消药物损伤。
2）肾肿瘤出血： 112例患者中有2例接受了的AML相关干预。1例接受依维莫司治疗1.5年的患者在右侧腹部疼痛恶化（进行性疾病）后进行了栓塞。另一例患者在依维莫司停药后（暴露3年后）接受选择性左侧部分肾切除术。因此对于TSC肾肿瘤患者，口服依维莫司可以减少血管平滑肌脂肪瘤相关临床事件的发生。肾脏肿瘤破裂出血是结节性硬化患者的主要死亡原因之一，服用依维莫司后，降低肾错构瘤破裂出血的比率，可能与其机制有关，重塑血管结构，这对于结节性硬化病人的治疗具有重要意义。
3）肺功能的影响：乳腺癌和转移性肾癌病人应用依维莫司治疗后会出现一定比例的间质性肺炎，影响呼吸功能，表现为咳嗽和呼吸困难。本研究咳嗽的发病率一年内为16%，后续时间发生率逐渐下降。其中29例合并淋巴管肌瘤病（LAM）病人服用依维莫司后，第一秒最大呼气量（FEV1）和FVC轻度减少。但总肺活量和残气量均有提高，提示对于肺部广泛病变LAM的病人，可以改善呼吸功能。
总之，TSC-AML是个良性疾病，患者生存时间长，因此依维莫司更长期的疗效需要我们进一步随访观察，同时也需要临床总结出慢性病用药的特点和随访方式。
二、依维莫司治疗TSC—AML疗效的差异性分析
Effect of everolimus treatment for renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex: an evaluation based on tumor density.
Int J Clin Oncol. 2018 Jun;23(3):547-552. IF: 2.610
简评人: 复旦大学附属中山医院泌尿外科王杭教授
这篇文章主要目的是评估血管平滑肌脂肪瘤(AML)的组织成分对依维莫司疗效的影响。作者调查了体内长有血管平滑肌瘤的结节性硬化症(TSC-AML)患者，并从中选取了40位AML直径≥4 cm的患者，应用CT成像来分析肿块内的组织成分。作者将肿块在CT所有轴向层面上Hounsfield单位(HU)的平均值作为衡量AML密度的标准，并以此将患者分为了脂性组和实性组，前者的AML以脂肪为主要组成成分(HU≤-50)，后者则以血管和肌肉组织为主要组成成分(HU≥30)。分组后分别计算了每位患者在治疗后AML的肿瘤缩小率及HU平均值的变化。研究表明，脂性组患者AML的平均缩瘤率为24%，而实性组达到了68% (P<0.001)，且两组的肿瘤平均密度在6个月的治疗中均有所下降，6个月之后则没有进一步改变。值得一提的是，实性组的肿瘤密度与基线相比有了非常显著的下降 (P<0.001)。由此可见，依维莫司对TSC-AML的作用主要在于其对由血管瘤和平滑肌瘤组成的实性成分的抑制，利用这点，我们可以考虑将肿瘤的密度作为TSC-AML治疗前的预测标志物，评估其对依维莫司的敏感性。
针对不同组成成份的TSC-AML患者，应用依维莫司存在不同的反应。在临床上，我们已经观察到脂肪成份较多的错构瘤对依维莫司反应较差，本文从影像学角度证实了这一现象，HU值＜-50组应用依维莫司后肿瘤缩小率以及HU值变化程度都明显小于HU＞30组。提示依维莫司对错构瘤的血管平滑肌成份具有更强的抑制作用。从本文结果来看，对于以脂肪成份为主的TSC-AML患者，应用依维莫司的疗效不如以血管平滑肌为主的TSC-AML患者，而在选择应用新辅助治疗的TSC-AML患者时，肿瘤的成份应该成为选择患者的一个重要指标，即对于以血管平滑肌成份为主的TSC-AML患者，在肿瘤直径较大时，可以采用新辅助治疗，减少肿瘤体积， 增加保肾的几率，而对于以脂肪成份为主的TSC-AML患者，采用依维莫司进行新辅助治疗疗效不佳，在恰当的时机外科介入应该是一个合理的选择。
三、依维莫司治疗TSC—AML停药分析
Assessing the outcomes of everolimus on renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex in China: a two years trial
Orphanet J Rare Dis. 2018 Mar 27;13(1):43. IF：3.607
简评人: 上海仁济医院泌尿外科张进教授
TSC是一种罕见的常染色体显性遗传的综合征；其中80%的TSC患者可出现肾脏血管平滑肌脂肪瘤（RAML）；AML是导致TSC患者死亡的主要原因。本文目的是研究依维莫司治疗中国人群TSC伴RAML的有效性和安全性。本研究是一项2年的开放非随机的前瞻性研究，共纳入18例TSC-RAML患者（至少1个肿瘤最大径≥3cm）；依维莫司治疗12个月，然后停药观察一年。研究的主要终点：RAML的体积缩小50%以上、无1cm以上新发瘤、无2级以上肿瘤出血。次要终点：安全性、肺功能及皮肤损害的反应率。病损变化采用系列肾脏CT、脑部MRI、肺功能评估。AE采用CTCAE v4.0评估。统计学采用SPSS19.0软件，P＜0.05有统计学意义。研究发现，肿瘤缩小50%以上的比例在治疗后3个月、6个月、12个月分别为52.94% 、 58.82% 和66.67%。治疗期间伴有肺淋巴管增多症的患者与基线比较，一秒用力呼气容积增加 276 ± 78 ml (P < 0.001)，用力肺活量增加 433 ± 170 ml (P < 0.001)和残留体积减少 408 ± 243 ml (P = 0.009)。皮肤损害的治疗反应率为37.5%，停药一年后降至21.4%。停药一年后，部分患者RAML体积和肺功能重新回到治疗前水平。治疗主要副作用包括口腔炎、月经紊乱、腹痛、高甘油三酯血症和头痛。3级以上严重副作用为口腔炎、月经紊乱。此外1例患者在治疗期间出现肿瘤破裂出血死亡，尽管其治疗3个月时肿瘤体积缩小60.68%，另外1例表现为上皮样肾血管平滑肌脂肪瘤肿瘤进展伴多发淋巴结转移的患者，术后一个月因严重感染而死亡。研究结论，作者认为依维莫司治疗中国人群TSC伴肾血管平滑肌脂肪瘤有较好的有效性和安全性，但部分RAML在停止治疗期间会反弹。同时治疗期间出现肿瘤破裂出血死亡和上皮样肾血管平滑肌脂肪瘤进展的情况也需高度警惕。
本文是国内协和医院张玉石教授团队首次发表依维莫司治疗中国人群的研究，是一个前瞻性的队列研究。虽然病例数量不多，但每例患者数据详实。依维莫司（10mg/日）治疗TSC-RAML的有效率与国外报道类似，同时我们可以看到治疗3个月可以达到较好的缩瘤效果。这对于较大的AML采用术前依维莫司（10mg/日）治疗时间持续多久获得较理想的性价比有一定的参考价值。对于长期服用依维莫司治疗的患者，停药后再次增大到接近药物治疗前的基线水平的问题需引起重视。
Intermittent everolimus administration for renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex
Int J Urol. 2017 Nov;24(11):780-785. IF: 1.941
简评人: 上海仁济医院泌尿外科张进教授
本文目的是探讨依维莫司间歇治疗TSC相关性肾血管平滑肌脂肪瘤(RAML)的有效性。作者纳入26例肿瘤直径大于4cm的TSC-RAML患者，采用依维莫司（10mg/日）间歇治疗模式，即治疗-停药观察-再用药。停药标准：肿瘤体积缩小到4cm以下，依维莫司治疗时间达到12个月，肿瘤缩小进入平台期。再用药标准：停药后肿瘤体积增至治疗前70%的体积。肿瘤体积采用CT或MRI确定。整个治疗过程中肿瘤体积的变化、副作用的情况被评价。AE采用CTCAE v4.0-JCOG标准来评估。研究发现：初次治疗RAML平均体积缩小67%。在26例中，8例（31%）患者停药后肿瘤体积没有增大；其余18例（69%）停药后因肿瘤增大而再次用药。再次用药组的平均体积缩小61%。再次用药组的副作用要明显少于初次用药组。研究结论：本项目报道了国际上首个依维莫司间歇治疗TSC-RAML的新模式；该治疗模式在肿瘤控制和副作用管理方面是安全有效的；同时有利于减少患者的服药总量和药物副作用的发生。
该文章日本学者提出了依维莫司间歇治疗TSC-RAML的新模式，间歇性给药不影响依维莫司的缩瘤率；同时有利于减少患者的服药总量和药物副作用的发生。因此对于国内临床上遇到的部分经济条件较差的患者有借鉴作用。但需要大样本多中心的研究进一步验证依维莫司间歇治疗TSC-RAML的可行性。再者，鉴于肿瘤停药后的反弹现象，适时地采取外科介入也是需要考虑的。
四、依维莫司联合外科治疗探索
Effect of everolimus treatment for regrown renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex after transcatheter arterial embolization
Int J Clin Oncol. 2018 Aug 1. IF: 2.610
简评人: 北京301医院泌尿外科郭刚教授
该研究的目的是评估肾动脉栓塞治疗后再生的TSC-AML二线应用依维莫司治疗的效果。作者纳入了14例肾动脉栓塞后出现肿瘤再生的TSC-AML患者，评估其依维莫司治疗的效果及不良反应。AML最大直径为4cm，采用螺旋CT评估肿瘤体积缩小情况，不良反应采用CTCAE v4.0-JCOG评估。本文还比较了二线使用依维莫司与一线使用时疗效和不良反应的差异。其结果提示所有患者的AML都得到控制，57%（8/14）的患者AML体积缩小≥50%，平均缩小53%，其疗效与一线使用依维莫司无差异。不良反应总体轻微，与既往报道无差异。其文章的结论是依维莫司二线治疗肾动脉栓塞后肿瘤再生的TSC-AML患者疗效显著。
本文选取的病例肿瘤直径大多在4-10cm之间，超过10cm的仅1例，与一线治疗相比瘤体偏小，同时肿瘤均为栓塞术后短时间内再生，因此其成分多为血管及平滑肌成分，这些都是得到较好治疗效果的因素，而其基线数据与一线治疗患者存在一定偏移，因此并不能与一线数据进行有效的对比。我们注意到日本学者非常关注AML内动脉瘤，一般建议对于存在直径超过5mm动脉瘤的AML进行栓塞治疗，这一点对于国内学者有较好的借鉴作用，既往临床工作中，大家更多的关注了肿瘤的体积。另一个值得注意的指标是栓塞后至肿瘤再生的平均时间为37m。本研究依维莫司的给药剂量为10mg/日（成年）和5mg/日（<18岁），血药浓度维持在5-15ng/ml。文章也提到，依维莫司治疗TSC-AML的疗效不取决于肿瘤的大小，而是取决于肿瘤的成分，研究发现血管及平滑肌成分药物治疗效果更好，而脂肪成分效果欠佳，这一点在既往研究中也有报道，而疗效是否与TSC1/2基因突变的类型有关也是值得深入研究的问题。
综上，本文重要给我们三点启示：1）对于TSC-AML的监测，除了关注肿瘤的大小，还要关注其内部动脉瘤的情况，对于直径≥5mm的动脉瘤推荐行介入栓塞治疗；2）对于介入栓塞治疗后肿瘤再次进展的患者，依维莫司二线治疗可以获得良好的临床效果；3）对于TSC-AML药物治疗的疗效预测，目前认为大小不是决定因素，而内部成分起到关键作用。今后，包括基因突变信息的疗效预测的多因素分析模型将有助于我们预测依维莫司治疗TSC-AML的效果，而对于药物治疗效果显著的可选择病例，可以尝试在新辅助治疗后行肾脏部分切除手术，尽管适合的病例并不是很多，但这种治疗模式还是可以对疾病的控制和减少用药治疗的负担起到积极作用。
Everolimus Reduces the Size of Tuberous Sclerosis Complex-Related Huge Renal Angiomyolipomas Exceeding 20 cm in the Longest Diameter
Case Rep Oncol. 2018 May 2;11(2):258-267 IF: 无
简评人: 北京301医院泌尿外科郭刚教授
本文作者介绍了3例直径超过20cm的TSC-AML患者应用依维莫司治疗的经验。其中2例患者曾因肿瘤破裂出血行动脉栓塞，2例患者检测到TSC2基因存在大片断缺失突变，1例患者未检测到致病性突变。依维莫司的给药剂量均为10mg/日，持续治疗。治疗1年的疗效评估，三个患者的肿瘤体积分别缩小至原来的77%、75%、89%，3年时分别为73%、80%、93%。作者希望通过这篇病例报道强调两个问题：1、依维莫司对于巨大AML（直径超过20cm）的患者仍然有效，即使其接受过介入栓塞治疗；2、提醒大家关注依维莫司治疗TSc-AML期间可能引发的肾脏损害，包括肌酐升高和蛋白尿。
本文报道的3例巨大AML患者均确诊为TSC，在依维莫司治疗后均取得较好的临床效果，但对比既往数据，依维莫司在大体积AML，尤其是富含脂肪成分的患者中疗效仍然有限。其主要原因可能是大体积AML多以脂肪成分为主，而血管及平滑肌成分较少，同时，患者因肿瘤破裂出血而行介入栓塞治疗，肿瘤内部出现较多的液化坏死成分，这些都对药物治疗的缩瘤效果产生影响。文中作者并未介绍最后一次介入栓塞与药物治疗的间隔时间，而介入栓塞本身对肿瘤体积的影响应该是考虑的因素，药物治疗1年后的瘤体缩小是否有栓塞的因素？而3年时有两个患者的瘤体出现增大，这些都不足以说明药物治疗对于此类患者具有良好效果这一结论。关于依维莫司对于患者可能造成的肾功能的影响，我们应该考虑到TSC-AML患者疾病本身就会对肾功能带来严重的影响，尤其是体积巨大，反复行栓塞治疗的患者，随着疾病的进展，肾功能的损害会逐渐加重，而既往研究及临床工作中我们并没有发现依维莫司药物本身会对患者的肾功能产生进一步的损害，因此，本文关注药物治疗产生肾功能损害的顾虑值得商榷。在今后的临床工作中，对于体积较大，药物治疗效果不理想的患者该如何治疗是一个值得思考的问题。而对于那些药物治疗效果显著的患者，可以考虑采取积极的肿瘤切除或者射频消融等外科治疗手段。
五、散发AML专题
Factors associated with the number and size of renal angiomyolipomas in sporadic angiomyolipoma (sAML): a study of adult patients with sAML managed in a Dutch tertiary referral center.
Int Urol Nephrol. 2018 Mar;50(3):459-467. IF: 1.692
简评人: 中山大学肿瘤防治中心泌尿外科陈东教授
这篇文章发表了荷兰一项单中心、回顾性研究，分析了与散发性肾血管平滑肌脂肪瘤（sAML）肿瘤数目和大小相关的因素。通过肿瘤大小和数目进行患者分层，分析他们在基线资料，接受的治疗，跟踪随访和肾功能指标方面的差异。本研究纳入该中心遗传性肿瘤专科从1990年至2015年的sAML患者53例，将患者的初诊时间设为基线日期，随访最长患者达184.6个月，在初诊时，26个患者的肿瘤最大径≥ 3.5 cm，27例患者的肿瘤最大径< 3.5 cm（包括6例患者肿瘤数目≥ 5个）。与肿瘤最大径< 3.5 cm患者相比，肿瘤最大径≥ 3.5 cm的患者有更高的诊断前出血率（31 vs. 4%）、诊断前高血压（35 vs. 15%），更高的肾切除率(19 vs. 4%)，栓塞止血率（8 vs. 0%）以及肾脏扫描次数（1.14 vs. 0.74 次/年）。AML≥3.5cm的年轻成人肾功能损害尤为明显。 平均而言，sAML患者比一般荷兰人群更早发展为慢性肾脏疾病（42 vs. 55 yrs），但晚于结节性硬化症患者（35 yrs）。
这项研究表明，对于肿瘤最大径超过3.5cm的患者，出现临床症状和急诊的风险性均有明显增加，其中最为突出的是肿瘤引起的出血以及高血压的发生。临床上需要进行外科或者介入干预的比例也相应增多，跟踪随访也更加密集。在慢性转归方面，其慢性肾病的发生时间介于一般人群和结节性硬化症患者之间。这项研究的结论符合一般临床上的观察，有意思的是，诊断年龄越小的患者，出现肾功能损害更加明显，对于这些高风险的患者，提早进行干预对于保留更多的肾功能可能有一定的帮助。
Advanced sporadic renal epithelioid angiomyolipoma: case report of an extraordinary response to sirolimus linked to TSC2 mutation
BMC Cancer. 2018 May 15;18(1):561. IF: 3.288
简评人: 中山大学肿瘤防治中心泌尿外科陈东教授
作者报道了一例对西罗莫司治疗有明显反应的晚期散发性肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤(EAML)，通过二代测序，作者发现该例患者有TSC2突变失活。
该例患者在根治性肾切除术后发生肝脏及腰椎转移。完成这些病灶的手术切除后，检测到肝脏复发，再进行一次不全手术。在发现新的肝脏病变后，开始用西罗莫司进行全身治疗。患者在治疗36个月后对该药物表现出完全和持久的反应，在该文章发表时为无疾病生存状态。在原发肿瘤，转移灶和患者血液中靶向MTOR，TSC1和TSC2基因的二代测序（NGS）揭示了肿瘤细胞中一种失活的TSC2突变（c.2739dup; p.K914 *）。免疫组化也显示肿瘤细胞中TSC2蛋白含量降低和磷酸化S6增加，表明mTOR途径激活。
在临床工作中，基因检测作为一种个体化诊疗工具，将越来越广泛的用于临床用药指导。特别对于有已知的靶点突变的患者，药物使用将更有针对性，有效率更高。对于散发性的肾血管平滑肌脂肪瘤，特别是恶性的上皮样血管平滑肌脂肪瘤，有条件的患者可以选择进行用药前的基因检测，一定程度上有利于药物选择和疗效的预测。这也是未来个体化治疗的发展趋势。
本期简评特别感谢以下参与者：
北京301医院 泌尿外科 郭刚 教授
复旦大学附属中山医院医院 泌尿外科 王杭教授
上海仁济医院 泌尿外科 张进教授
中山大学肿瘤防治中心 泌尿外科 陈东教授
复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 施国海教授
诺华肿瘤医学部 虞加翠女士
联系客服
