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糖尿病是严重威胁国人健康的慢性非传染性疾病，但我国糖尿病的控制现状不容乐观。据2011年中华医学会调查数据显示，口服降糖药（OAD）联合胰岛素治疗的糖尿病患者中，血糖未控制达标（HbA1c≥7.0%）的患者比率高达85%；在糖尿病治疗相关费用中，约80%是用于糖尿病并发症的治疗。胰岛素是治疗糖尿病的重要武器。选择适合的胰岛素制剂适时启动胰岛素治疗，并依据患者需要及时采取强化治疗措施对于实现良好的血糖控制、改善患者预后具有重要意义。今天我们有幸邀请天津医科大学总医院冯凭教授和中山大学附属第一医院李延兵教授就预混胰岛素类似物从起始到强化的全程应用给广大临床医生提供指导。
冯凭 教授：胰岛素的起始治疗策略
起始胰岛素治疗需适时
2型糖尿病（T2DM）是一种慢性进展性疾病，随着β细胞功能的进行性衰竭，患者最终往往需要胰岛素治疗。及时启动胰岛素治疗能减轻胰岛β细胞负荷，尽快纠正高血糖状态，迅速解除高糖毒性，改善胰岛素抵抗，保护甚至逆转残存β细胞功能。多项研究表明，亚裔人群β细胞胰岛素储备功能较西方人群更差，因此，我国的T2DM患者更需要适时启动胰岛素治疗。
《2013年中国2型糖尿病防治指南》（简称“指南”）建议，T2DM患者在生活方式和OAD联合治疗的基础上，若血糖仍未达标（HbA1c≥7.0%），即可开始OAD和胰岛素的联合治疗；《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》（2013版，简称“共识”）也提出合理把握胰岛素启动时机的理念，建议新诊断T2DM患者HbA1c＞9.0%同时合并有明显临床症状，或合并严重并发症，2种或2种以上OAD大剂量治疗3 个月后仍不达标者（HbA1c≥7.0%），应启动胰岛素治疗。
优化选择胰岛素起始治疗方案
在上述糖尿病共识和指南中，基础胰岛素或预混胰岛素都被推荐作为适合于中国患者的胰岛素起始治疗方案。值得注意的是，胰岛素治疗通常需要长期坚持并依据病情不断调整剂量，因此起始方案的选择需综合考虑治疗的针对性、疗效、安全性、便利性等因素。结合中国糖尿病患者β细胞功能衰减显著、胰岛素早相分泌受损严重、以餐后血糖升高为主等特点，能同时兼顾空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）控制的胰岛素制剂在理论上更适合中国患者。预混胰岛素同时具有基础和餐时胰岛素成分，能全面控制空腹和餐后血糖。与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物具有吸收快、达峰快等特点，可以更好地模拟早相胰岛素分泌，其在控制PPG、减少低血糖风险以及应用的灵活性方面都更具优势。门冬胰岛素30作为我国临床广泛应用的预混胰岛素类似物之一，在多项随机对照和观察性研究中积累了大量胰岛素起始治疗的有益证据。
ACTION研究（DiabetesObesMetab 2009;11:27）显示，二甲双胍联用吡格列酮治疗血糖控制不佳的T2DM患者，与仅调整OAD剂量相比，起始门冬胰岛素30联合OAD的患者HbA1c降低更显著（降幅分别为1.5%对0.2%，P＜0.0001），达标率（HbA1c＜7.0%）显著提高（76%对24%）。INITAITE研究（Diabetes Care 2005,28:260）则在OAD失效的T2DM患者中，比较了起始门冬胰岛素30（BID）与甘精胰岛素（QD）的降糖效果。结果显示，在不增加低血糖风险的前提下，门冬胰岛素30组HbA1c降幅较甘精胰岛素组更为明显（-2.79%对-2.36%，P＜0.01），达到HbA1c＜7.0%患者比例更高（66%对40%，P＜0.001）。患者的8点血糖谱监测结果显示，门冬胰岛素30能较甘精胰岛素更好地控制餐后血糖。OnceMix研究亚组分析在OAD失效的亚洲2型糖尿病患者中再次证实，门冬胰岛素30（QD）是安全性相当但疗效优于甘精胰岛素（QD）的起始治疗策略（Diabetes Res Clin Pract2010,88:282）。
在A1chieve研究的11020 例中国T2DM患者中，有4100例既往单用OAD血糖控制不佳转为门冬胰岛素30起始胰岛素治疗。结果显示，门冬胰岛素30起始治疗24周后，患者血糖得到全面改善，HbA1c、FPG和PPG显着降低2.3%、3.4 mmol/L、5.6 mmol/L，血糖达标（HbA1c＜7%）率自基线9.7%增至54.2%。并且在整个治疗期间无严重的不良事件报告，低血糖发生率低，极少发生严重低血糖和夜间低血糖事件。
综上可见，对于早相分泌缺失显著、以PPG升高为主的中国糖尿病患者，门冬胰岛素30起始治疗可安全有效地全面改善患者血糖，对PPG控制尤为明显，是中国患者起始胰岛素治疗的理想之选。
李延兵 教授：根据治疗需求不断优化的胰岛素治疗策略
指南推荐的胰岛素方案调整
即便早期启动胰岛素治疗，随着β细胞功能逐步下降，部分患者仍难以实现血糖控制达标，需及时调整胰岛素治疗方案，必要时采取强化策略。胰岛素的强化治疗可通过增加剂量、增加频率或调整胰岛素方案等多种途径实现。对于强化治疗方案，我国指南推荐可选用基础+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物。对于预混胰岛素，由于预混人胰岛素不推荐每日3次治疗，而预混胰岛素类似物具有起效快，达峰快和代谢快的药代动力学特点，可以安全有效地每日使用3次，被指南推荐为胰岛素强化治疗方案的选择。
胰岛素治疗方案的优化证据
胰岛素方案的选择需综合考虑接近生理分泌模式、低血糖少、方便简单、注射次数少等多重因素。预混胰岛素类似物则是适合的选择之一。应用门冬胰岛素30治疗的患者，可以方便地将每日1次治疗，强化为每日2次或3次治疗，实现一种灵活应用胰岛素制剂改善血糖控制的效果，实现胰岛素从起始到强化的转化。
在非洲4国进行的一项阶梯性胰岛素强化治疗研究，纳入OAD控制不佳的T2DM患者，评价了基础→基础-餐时方案或预混胰岛素类似物（门冬胰岛素30，1-2-3针）方案，前者在第14、26和38周对HbA1c≥7.0%的患者分别阶梯性加用1、2、3针餐时胰岛素，后者在第14、26周各增加一针。治疗50周的结果显示，门冬胰岛素30，1-2-3针组的HbA1c水平改善与地特胰岛素+门冬胰岛素方案组相似，两组分别有44.9%和40.3%的患者血糖达标（HbA1c＜7.0%），总体低血糖事件相似（Diabetes Metab 2014,pii:S1262-3636（14）00176-1）。
美国1-2-3 研究[DiabetesObes Metab 2006,8（1）：58]为预混胰岛素从起始到强化全程治疗的有效性和便利性提供了有力证据。该研究在经OAD单用或联合基础胰岛素治疗而血糖控制欠佳的T2DM患者中，比较了每日1次、2次、3次递增（ 每治疗16 周，若HbA1c＞6.5%即增加注射次数）门冬胰岛素30注射治疗的血糖达标情况。结果显示，以HbA1c≤6.5%为目标值，每日1次、2次、3次门冬胰岛素30注射治疗的HbA1c达标率分别为21% 、52% 和60% ；以HbA1c＜7.0%为目标值，上述达标率分别为41%、70%和77%。血糖达标率随注射次数增加改善的同时，低血糖风险却未见增加。研究表明，预混胰岛素类似物从1针到3针即可简单实现从起始到强化的治疗转换。
杨文英教授在中国人群中进行的研究[Diabetes Care 2008，31（5）：852]中也显示，门冬胰岛素30每日2次或3次注射均可使HbA1c显著降低，每日3次组HbA1c降幅更大（-2.48%对-2.81%，P＜0.01），达到HbA1c＜7.0%的患者比例更高（65.8%对51.3%，P＜0.01）；尤其是对于基线血糖更高（HbA1c＞9.0%）的患者而言，每日3次方案的降糖达标优势更显著（58.3%对41.5%，P＜0.01）；两种治疗方案的低血糖风险和体重增加风险无显著差异。李焱等在中国人群中比较门冬胰岛素30三餐前注射、基础+餐时胰岛素类似物注射以及基础+餐时人胰岛素注射方案的临床疗效（中华内分泌代杂志2008，24：620），结果显示，三种胰岛素强化治疗方案的降糖效果和安全性基本相似，但门冬胰岛素30三餐前注射方案操作起来更加简单，较少的注射次数和使用单一剂型都有助于提高患者的依从性，并减少人为差错的发生。
综上可见，当预混胰岛素每日1次或2次起始后，只须加用1次注射即可直接调整为强化方案，增加降糖疗效的同时也保证了安全性，有效实现了对血糖的全程管理。单就治疗灵活性和便利度而言，预混胰岛素类似物每日3次方案只使用1种制剂，相对使用2种制剂4次注射的基础+餐时胰岛素方案，在提高治疗依从性方面具有明显优势，是中国糖尿病患者强化胰岛素治疗的适合之选。
本文内容转自中国医学论坛报《循环周刊》第三期（2015-5-21）《预混胰岛素类似物满足患者全程治疗需求》
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