我们怎样去评估新近诊断的弥漫大B细胞淋巴瘤的预后情况?
我们中心所作的第一个反应是先明确每个患者所处于的临床分期。我们普遍地按照1993年出版的国际疾病预后指数对患者进行分级;为了反映以美罗华为基础的治疗策略对患者预后的影响，国际预后指数在2007年经过了修改。年龄、疾病分期、乳酸脱氢酶、行动能力、节外淋巴结受累数目这些危险因素决定了患者的预后。旧版IPI将患者分为4个危险组(低、低中度、中高度、高度)。由于RCHOP方案明显改善了患者的预后，因此新版的IPI将患者分为3类(非常好、好、差)。然而，在做大宗人群试验时，旧版IPI仍然是弥漫大B细胞淋巴瘤患者中一个比较确切的预后评价工具。
DLBCL的一些分子特征也具有一定的预后特征。白血病淋巴瘤分子分型工作组应用微阵列技术将患者分为2组，分别是生发中心来源(GCB)和非生发中心来源(ABC)。非生发中心来源患者的预后较差。研究者们正在根据患者的GCB/ABC类型，试图将DLBCL患者分级治疗。例如，Dunleavy和它的研究者们证实，硼替佐米联合患者能改善复发的ABC-DLBCL患者的有效率及总生存率。我们研究所也在参加一个临床试验，来评估是否特定的联合化疗对这些患者是有效地。
DLBCL患者的一个重要的危险因素是MYC易位，特别是它与BCL2易位相连接时。这种类型的淋巴瘤较为罕见，且预后极差。目前，我们不确定怎样调整方案能改善这种淋巴瘤的预后，但是美罗华联合化疗的预后较差。一个可能的选择是借鉴Burkitt淋巴瘤的治疗方案，Burkitt 淋巴瘤的特征是MYC易位且增值迅速。Burkitt 淋巴瘤治疗的主要目标是应用强烈的多种化疗药物(美罗华、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松)来减慢肿瘤的增殖。
新诊断DLBCL患者的标准治疗方案
对于DLBCL患者的治疗，考虑患者的疾病相关因素并据此制定方案是非常重要的。危险因素分级机预后是我们的第一考量。根据IPI标准，将患者分为低危、中低危甚至中高危的患者应用RCHOP方案都能收到很好的效果。因此RCHOP方案仍然是绝大部分病人的标准治疗方案。
在2011美国临床肿瘤协会年会上，Cunninghan和它的同事们展示了一个大宗的比较RCHOP-21和RCHOP-14方案疗效差距的结果。每组患者为540名，治疗方案为8个周期的RCHOP-21或6个周期的RCHOP-14联合集落刺激因子升血治疗。每一组序贯8个周期的美罗华单药维持治疗。这两组患者的中位年龄、病灶大小、B症状、疾病分期、IPI危险因素。RCHOP-21方案组的总有效率为88%，RCHOP-14组的总有效率为90%，两组间没有统计学差异。而且，两组间患者的状态、无进展生存期、进展或复发生存期、无进展死亡率几乎相同。即使在如下亚组中，包括：高增值指数、ABC亚型、高危的IPI、年龄大于60岁，RCHOP-21组也没有显示出优势。虽然两组间的非血液学毒性相似，但是RCHOP-21组的中性粒细胞减少症的发病率较高。这可能由于RCHOP-14组常规给予集落刺激因子的结果。相比之下，RCHOP-14组中血小板减少症的发病率较高。因此研究者们得出结论，RCHOP-14方案并不由于RCHOP-21方案。我们认为，只要临床医师考虑到患者各自的因素，每一种方案都是可行的。
在老年的DLBCL患者中，临床试验证实RCHOP仍然收到良好的效果。Coiffier和它的研究者证实，应用RCHOP方案患者的10年无进展生存率36.5%，而单用CHOP方案的无进展生存率为20%。因此，对于高龄人群，RCHOP仍然有效。实际上，据估计50%的老年DLBCL患者应用美罗华为基础的方案都可以治愈。在我们中心，我们并不根据年龄老知道临床用药。相反，我们会考虑患者的合并症。例如，CHOP方案中的蒽环类对于严重心脏病患者并不适用。对于这种情况，患者的方案需要变更或修饰。
尽管美罗华为基础的方案在DLBCL中收获了成功，但是高危患者的预后仍然较差。因此，临床试验正在评估新的治疗策略对于预后较差患者的效果。在2011年的ASCO会议上，stiff和他的同事们展示了西南肿瘤组的III期S9704试验结果。这个实验主要是评估RCHOP化疗联合早期干细胞移植治疗DLBCL的效果。
本试验的回顾性的亚组分析表明，高IPI组患者自体造血干细胞移植能够获益。移植和非移植组的无进展生存率为75%和41%(高危患者)，66%和63%(中危患者)。两组的总生存期是相似的。然而，研究者们强调，本试验并没有强烈的证实两种治疗方法的差异，造血干细胞移植的作用仍不明朗。
对于美罗华为基础方案的替代方案治疗DLBCL的安全性及有效率正在进行当中。例如，关于比较RCHOP与DA-EPOCH-R治疗新诊断DLBCL患者的III期随机试验正在进行当中(CALGB50303)。在这个试验中，微阵列技术将有助于判定ABC或GCB亚型对两种治疗方案的疗效。
在2011年ASCO会议上，Gisselbrecht和他的同事们展示了国际、随机的CORAL试验的最终结果。它主要评价了自体造血干细胞移植后美罗华作为基础治疗复发的DLBCL患者的效果。在本试验中，研究者主要比较了两种治疗方案：美罗华、异环磷酰胺、依托泊苷、卡铂;美罗华、地塞米松、阿糖胞苷和顺铂。结果表明这两种治疗方案的疗效类似。在随后的4年随访中，两组的疾病进展率及总体生存期没有差距。这项研究结果表明，DLBCL患者移植后给予美罗华没有效果。非常有意思的是，虽然男女在疗效上没有明显的差距，但女性应用美罗华为基础方案的效果要好一些。
目前的NCCN指南推荐治疗前应用PET来明确患者分期。指南还推荐治疗后4-6周再次应用PET。而对于中间是否应用PET仍然存在争议。几个研究表明，治疗中应用PET扫描能够预测患者的治疗结果。
Mikhaeel和他的同事们报道，PET在评价侵袭性非霍奇金淋巴瘤治疗后是否复发时优于CT。研究者们证实，PET阳性患者复发率为100%，PET阴性患者为18%;然而，CT阳性和阴性患者的复发率为41%和25%。他们还证实，化疗2-3周期后应用PET可能有助于预测患者的长期预后。
然而，其他的研究者报道中间期应用PET可能产生假阳性或假阴性的结果，虽然说准确率已经有了提升。一些报道表明，治疗过程中应用PET并不能预测结果。例如，Cox最近的研究结果表明，中间期应用PET 并不能有效地区分治疗敏感的患者后期复发。这些研究者表明，PET的花费太大，在治疗过程中不被推荐。
对于如此矛盾的结果，临床医生对于它的用处观点不一。我并不推荐治疗过程中应用PET。如果治疗后仍具有阳性可能，我可能会推荐PET或活检。我并不会基于阳性的PET结果开始治疗，但是这样的结果需要有待进一步的观察。而且，PET并不被推荐于常规检测。一旦患者完成治疗或正在缓解过程中，我们不推荐应用扫描。实际上，只要患者处于缓解期，我们很多年不用影像学检查。我们行物理学检查、实验室检测、发现新症状。如果每个发现使我们担忧，我们会进行影像学检查。
目前几个新型的药物在治疗DLBCL过程中显现了很好的前途，包括硼替佐米、雷那唑胺、苯达摩斯丁和作用于PI3K-AKT途径的药物。Btk抑制剂-PCI-32765和靶向JAK-STAT途径的药物也显示出较好的疗效。JAK-STAT机制在ABC-DLBCL中被激活，此时白介素-6和白介素-10将通过NF-kb途径增加。NF-kb和STAT途径的激活和分子交叉口影响了淋巴瘤细胞的生存和增值。硼替佐米作用于这些机制中的NF-kb部分，而JAK抑制剂主要作用于JAK-STAT部分。由于这个异常的途径存在于ABC-DLBCL中，据估计靶向于NF-kb和JAK-STAT途径的药物对于侵袭性DLBCL患者是非常有效的。
前面已提到，Dunleavy组的研究结果表明硼替佐米能提高复发或难治的ABC-DLBCL患者的化疗效果。这种新型的药物目前正用于治疗DLBCL。Ruan和同事们进行了一个临床试验：硼替佐米联合RCHOP-21方案治疗新发的高IPI患者，包括40例DLBCL和36例套细胞淋巴瘤。在DLBCL亚组中，患者的总体有效率为100%，其中完全缓解率及不确定完全缓解率为86%。多于一半的患者出现了I度或更严重的外周神经炎，但它的毒副反应仍然是可控的。ABC和GCB亚组的试验结果是类似的，表明硼替佐米联合RCHOP有助于克服由ABC标记所产生的过多风险。然而，一个随机的临床试验需要支持这种假设。
雷那唑胺联合化疗也被证实在治疗DLBCL患者中具有较好的疗效。Vitolo和同事们报道了21例初治的老年患者的前期试验结果，表明:RCHOP联合雷那唑胺的总有效率为86%(完全缓解率76%)，且毒副作用较小。其他研究结果也表明，雷那唑胺对于ABC-DLBCL也是有效地。
Vacirca和同事们报道了苯达摩斯丁和美罗华联合治疗复发或难治的DLBCL的II期临床试验的研究结果，其中有效率为53%，完全缓解率为12%。1例患者发生III、IV度毒性，包括IV度中性粒细胞减少症;9例患者发生血液学事件。此外，Btk抑制剂PCI-32765单药治疗复发或难治的B细胞淋巴瘤的总体有效率为43%
应该铭记新型的药物未经强大的临床试验证据不会成为主流。因此，征召患者进入合适的临床试验是非常重要的。在我们中心，我们试图使每一位患者在任何情况下都适用于临床试验。由于复发或难治的DLBCL仍未有明确的治疗方案，因此临床试验是相当必要的。我们常常推荐低危因素患者应用标准的RCHOP方案。然而鉴于高危的DLBCL患者的预后较差，寻找增强RCHOP化疗的方法是必然保证。
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