我们对最强抑癌蛋白p53的认知又要刷新了。
今天，纽约州立大学石溪分校Luis A. Martinez领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》旗下的《癌细胞》上发表重要研究成果。
他们发现突变后的p53蛋白不仅失去了抑癌能力，它还直接与先天免疫信号通路相互作用，抑制先天免疫信号的传递，和相关细胞因子的产生，给癌细胞营造免疫逃逸的环境，促进肿瘤的生长[1]。
TP53基因突变的复杂程度令人咋舌。
论文首页截图
Martinez是如何发现突变p53另一面的呢？
这件事儿还得从癌症的非整倍性说起。
非整倍性是癌细胞基因组不稳定的表现，例如染色体的增删或者缺失等（甩掉打压自己的基因，增加对自己有利的基因）。
据统计，90%的实体瘤都表现出非整倍性[2]，因此它也被认为是癌症最常见的遗传变异，还被认为是驱动癌细胞进化的幕后黑手[3]。
癌细胞这么做不是没有风险的。
癌细胞染色体表现出的这种不稳定性，很容易导致一些DNA碎片释放到细胞质中[4]。
癌细胞的非整倍性（图源：MIT，Wendy Wang and Eliza Vasile）
而细胞质中出现的DNA碎片，对于细胞来说那可是个危险信号，因为这意味着要么是有病原物入侵，要么就是细胞出问题了，需警惕。关键时候为了机体的安全甚至得启动自毁程序。因此，在细胞里面得有一套专门识别和应对DNA片段的程序。
这套程序的第一棒是一个叫cGAS蛋白，它负责识别DNA片段。cGAS一旦发现DNA片段，就会合成一个叫cGAMP的信使[5]，cGAMP在细胞质中游荡的时候，会被STING识别。
STING发现cGAMP之后，就会把TBK1和IRF3喊过来，它们仨会抱团在一起组成一个三聚体复合物。随后，STING和TBK1把传递信息的任务交给IRF3，IRF3被磷酸化形成同源二聚体，跑到细胞核里调节基因的表达，合成I型干扰素（IFNs）[6]。
如果IRF3不辱使命的话，癌细胞此时会合成大量的IFNs。释放到癌细胞外的IFNs会叫来自然杀伤（NK）细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞[7，8]，癌细胞就没有好果子吃了。
复杂的cGAS/STING/TBK1/IRF3信号通路（图源：10.1158/2159-8290.CD-19-0761）
另一方面IRF3还可以进到线粒体，导致线粒体穿孔，诱导细胞凋亡自杀[9]。
看完上面的防御机制，是不是觉得挺严密的，甚至可以说有点儿万无一失的感觉。但现实是，这套机制很多时候不起作用。
有时候不仅不起作用，还起到促进癌细胞转移的反作用[10，11]。你说气人不气人。
到现在，科学家对于上述监控程序为何会失效仍知之甚少[10]。
不过有个已知的现象是：在监控程序失效的情况下，最后一个跑腿的IRF3是处于失活状态的[10，11]。这说明上面的监控程序很有可能是被打断了。这是目前知道的一个线索。
Martinez团队注意到，此前有报道称，突变的p53与头颈癌和胃癌中免疫细胞的缺失或减少存在相关性[12，13]。
这些研究论文，激发了他们的灵感。
鉴于突变的p53蛋白本身就与染色体不稳定性相关[14，15]，Martinez和他的同时推测，极有可能是突变的p53蛋白中断了cGAS/STING/TBK1/IRF3这条信号通路，导致IRF3失活，以至于细胞对晃荡在细胞质里面的危险信号——DNA片段——无动于衷。
也就是说，突变的p53蛋白，从癌细胞内部帮助癌细胞实现了免疫逃逸。
难怪有一半以上的癌症会出现p53突变。
染色体（图源：Nature，https://doi.org/10.1038/nature03099）
有了这个想法之后，研究人员迅速在多个人类癌细胞系中检验了突变p53蛋白的功能。
结果发现，果然是突变的p53阻断了cGAS/STING/TBK1/IRF3这条先天性免疫信号通路。
只要抑制突变TP53基因的表达，跑最后一棒的IRF3就能被激活；只要突变的TP53基因过表达，IRF3就完蛋。
值得注意的是，如果是诱导正常TP53基因表达，IRF3活性会增加；而敲除正常TP53基因，IRF3活性会被抑制。
这就说明，正常的p53和突变的p53对先天免疫信号通路的调控作用完全是相反的。
好嘛，一突变就彻底变反派，p53，果然有你的。
那么突变的p53究竟是如何中断cGAS/STING/TBK1/IRF3这条先天性免疫信号通路的呢？
进一步分析发现，原来突变的p53直接与TBK1结合了，阻止了TBK1与STING和IRF3的合体。这个结合导致IRF3不能通过抱团激活，进而失去了继续传递信息的能力。
原来如此。
论突变p53抑制先天免疫信号通路机制图
而过表达TBK1的话，在一定程度上能恢复先天免疫信号的传递，抑制肿瘤的生长。
总的来说，这项研究成果揭示了突变p53蛋白不为人知的另一面。也给针对TP53突变开发抗癌药物的研究人员，提供了新的研究思路。
或许在未来，我们能找到阻止突变p53蛋白TBK1结合的方法，重新释放先天性免疫信号通路的抗癌能力。
参考文献：
[1].Ghosh M, Saha S, Bettke J, et al. Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis[J]. Cancer cell, 2021.
[2].Ben-David U, Amon A. Context is everything: aneuploidy in cancer[J]. Nature Reviews Genetics, 2020, 21(1): 44-62.
[3].Santaguida S, Amon A. Short-and long-term effects of chromosome mis-segregation and aneuploidy[J]. Nature reviews Molecular cell biology, 2015, 16(8): 473-485.
[4].Hatch E M, Fischer A H, Deerinck T J, et al. Catastrophic nuclear envelope collapse in cancer cell micronuclei[J]. Cell, 2013, 154(1): 47-60.
[5].Sun L, Wu J, Du F, et al. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway[J]. Science, 2013, 339(6121): 786-791.
[6].Ishikawa H, Ma Z, Barber G N. STING regulates intracellular DNA-mediated, type I interferon-dependent innate immunity[J]. Nature, 2009, 461(7265): 788-792.
[7].Ablasser A, Chen Z J. cGAS in action: Expanding roles in immunity and inflammation[J]. Science, 2019, 363(6431).
[8].Bakhoum S F, Cantley L C. The multifaceted role of chromosomal instability in cancer and its microenvironment[J]. Cell, 2018, 174(6): 1347-1360.
[9].Chattopadhyay S, Marques J T, Yamashita M, et al. Viral apoptosis is induced by IRF‐3‐mediated activation of Bax[J]. The EMBO journal, 2010, 29(10): 1762-1773.
[10].Bakhoum S F, Cantley L C. The multifaceted role of chromosomal instability in cancer and its microenvironment[J]. Cell, 2018, 174(6): 1347-1360.
[11].Bakhoum S F, Ngo B, Laughney A M, et al. Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response[J]. Nature, 2018, 553(7689): 467-472.
[12].Jiang Z, Liu Z, Li M, et al. Immunogenomics analysis reveals that TP53 mutations inhibit tumor immunity in gastric cancer[J]. Translational oncology, 2018, 11(5): 1171-1187.
[13].Lyu H, Li M, Jiang Z, et al. Correlate the TP53 mutation and the HRAS mutation with immune signatures in head and neck squamous cell cancer[J]. Computational and structural biotechnology journal, 2019, 17: 1020-1030.
[14].Hingorani S R, Wang L, Multani A S, et al. Trp53R172H and KrasG12D cooperate to promote chromosomal instability and widely metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma in mice[J]. Cancer cell, 2005, 7(5): 469-483.
[15].Donehower L A, Soussi T, Korkut A, et al. Integrated analysis of TP53 gene and pathway alterations in the cancer genome atlas[J]. Cell reports, 2019, 28(5): 1370-1384. e5.
本文作者 | BioTalker
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