在人体的内分泌系统中，性激素是影响人体生长发育、维持性功能等重要作用的一类激素。性激素的分泌受下丘脑-垂体-性腺轴系统性的调控。而 GnRH（促性腺激素释放激素）作为下丘脑-垂体-性腺轴的重要信息分子，是此轴信号传递的第一步。
GnRH 是由下丘脑弓状核神经细胞分泌的一种十肽激素。通过垂体门脉系统以脉冲的形式分泌 [1]。GnRH 与垂体促性腺激素细胞膜表面的 GnRH 受体（GnRHR），结合形成配体-受体复合物进入细胞。垂体受到复合物刺激，周期性分泌促性腺激素 LH（促黄体生成激素）、FSH（促卵泡成熟激素）。LH、FSH 作用于性腺，促进性腺分泌性激素，进而对乳腺、肾上腺皮质、甲状腺和骨骼生长等发挥作用 [1]。
图 1 GnRH 的分泌及生理作用
由于性激素的广泛作用，导致多种疾病的发生发展都依赖于性激素。其中包括子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中枢性性早熟。
随着对疾病机制的研究深入，GnRHa（促性腺激素释放激素激动剂）类药物逐渐成为了治疗性激素依赖性疾病的重要药物。
GnRHa 是 GnRH 的类似物同时也是 GnRH 受体的激动剂。以「亮丙瑞林」为例，主要通过替换 GnRH 的第六位、第十位氨基酸，延长了半衰期，增加了与细胞膜表面的 G 蛋白偶联受体 GnRHR 的亲和性 [2]。
GnRHa 和 GnRH 竞争性的与 GnRHR 结合，而 GnRHa 与受体结合的亲和力比天然 GnRH 强 80-100 倍 [3]。
GnRHa 使用初期会因「点火效应」，使促性腺激素短暂性的分泌增加。点火效应即：GnRHa 初始时期可刺激垂体促性腺细胞，增加促性腺激素的分泌，约持续 1-3 周 [4]。
GnRHa 与细胞膜表面 GnRHR 结合形成配体-受体复合物后，在液晶态的细胞膜上微聚集并移向细胞内，从而激活一系列信号通路 [5]。
图 2 GnRHa 与 GnRHR 结合形成复合物的模式图
其中包括启动细胞核 DNA 转录形成 mRNA。然后 mRNA 在核糖体经过翻译，最终合成 LH、FSH，分泌到细胞外。
当复合物解体后，其受体部分重新回到细胞膜表面，而余下的小泡在细胞内一部分进入溶酶体被破坏。
由于 GnRHa 与受体的亲和性远高于 GnRH，且不易被降解，导致形成的复合物不易解构，即丧失了受体回到细胞膜表面的自循环，造成受体位点显著减少，发生受体降调节作用。当细胞表面的受体减少时，则发生垂体脱敏，导致 LH、FSH 分泌减少，从而使性腺激素的分泌减少，最终造成暂时性体内低性激素状态及药物去势。
根据此原理，GnRHa 则广泛用于治疗多种性激素依赖的疾病，如女性子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌，男性前列腺癌及儿童中枢性性早熟。
GnRHa 作用是具有可逆性的。在 GnRHa 停药后，下丘脑-垂体-性腺轴的功能即恢复。
GnRHa 类药物目前在临床中已经用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌，前列腺癌及儿童中枢性性早熟等做种疾病 [6]。多年的临床应用也已经证实了 GnRHa 的疗效和安全性。
讲了这么多 GnRHa 的作用机制，那么您在临床中对它有什么认识？欢迎参加小调研，说出你的观点：
参考文献
1. 周应芳等。促性腺激素释放激素类似物在妇科疾病中的应用。实用妇科内分泌杂志 2015 年 8 月 第 2 卷第 8 期。
2. Maggi, R., et al. GnRH and GnRH receptors in the pathophysiology of the human female reproductive system. Hum Reprod Update, 2016. 22(3).
3. Chabbert-Buffet, N. F. Olivennes and P. Bouchard, GnRH antagonists. Clin Obstet Gynecol, 2003. 46(2): p. 254-64.
4. Blumenfeld, Z.How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya,
5. McArdle, C.A. et al. Signalling, cycling and desensitisation of gonadotrophin-releasing hormone receptors. J Endocrinol, 2002. 173(1): p. 1-11.
6. 张晴晴, 促性腺激素释放激素激动剂在女性患者中的临床应用进展. 医学综述, 2013. 19(15): 第 2710-2712 页.
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