免疫疗法在NSCLC中的应用

CTLA-4 通路与 PD-1 通路

2013 年 2 月 11 日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology) 上，美国约翰霍普金斯大学 Julie R. Brahmer 博士发表了一项述评文章，对非小细胞肺癌免疫治疗进行了报道。该文部分摘译如下。

从历史角度来看，免疫治疗在肺癌方面的成功先例极少。鲜见的成功先例在某种程度上令人得出肺癌无免疫性的观点。对于肺癌得以规避免疫系统，是多种原因造成的，包括分泌免疫抑制细胞因子、缺乏主要组织相容物抗原的表达以及下文所述因素。根据文献报道，多数晚期患者出现了免疫抑制现象，此类患者群体的外周淋巴及肿瘤淋巴细胞计数均出现降低。作为一类淋巴细胞，调节性 T 细胞 (Tregs-CD4⁺) 在肿瘤免疫监视的抑制方面发挥了关键性作用，研究发现，与其他 T 细胞亚群相比，肺癌患者外周血液及肿瘤环境中的调节性 T 细胞水平较高。CD4⁺ Tregs 细胞同样可对细胞毒性 T 淋巴细胞 (CD8⁺ T 细胞 ) 具有抑制作用，而后者则具有肿瘤细胞杀伤、肿瘤免疫监视及免疫记忆功能。

细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4 (CTLA-4) 抑制性通路可对 T 细胞的活化具有抑制作用。CTLA-4 为在 T 细胞活化早期表达于细胞表面的一种受体，可与其配体 CD80 或 CD86 进行结合。该抑制性信号促使 T 细胞钝化，从而对共刺激信号进行平衡。癌细胞逃脱免疫系统的另一种方式是，借助于机体或肿瘤特异机制，通过适应性免疫抵抗，引起肿瘤特异性 T 细胞失能。癌症对抑制性通路，如程序化细胞死亡分子 -1 (PD-1) 通路的利用即为这类特异机制的一种。业已发现，肺部肿瘤可在其细胞表面表达程序化细胞死亡分子 -1 配体 (PD-L1)，已知该分子是位于 T 细胞表面的 PD-1 受体。该通路可导致 T 细胞下调及抑制。

尽管过去在肺癌治疗方面，免疫治疗的疗效有限，而且肺癌可借助于多种机制击退免疫系统攻击，但目前临床 III 期试验已经开始对相关疫苗进行了评价，并且在非小细胞肺癌 (NSCLC) 治疗方面，检查点抑制剂具有潜在应用前景。目前有两类针对于 NSCLC 的疫苗处于评价阶段，即肿瘤细胞疫苗及基于抗原的疫苗。疫苗可通过佐剂借助于抗原提呈细胞增加免疫应答。肿瘤疫苗或全细胞疫苗可通过自体或同种异体肿瘤细胞制成。此类疫苗的优势是，可将机体免疫系统与多种肿瘤抗原进行接触。生产过程可能较为繁琐，尤其对于自体肿瘤细胞疫苗的生产。

疫苗研发状态

除此之外，基于抗原的疫苗可将机体免疫系统与肿瘤细胞上的特定抗原进行接触。基于抗原的疫苗可能需要对人体肿瘤中的特定有效抗原进行检测，因此，可能不适于所有肺癌患者。疫苗的潜在最有效适应患者人群为，病情最小的患者人群，如切除术后的患者、针对性放化疗后的患者或一线联合化疗后的患者。疫苗有助于免疫系统形成具有长期效应的免疫记忆。正在研发中的肿瘤细胞疫苗有 Belagenpumatucel-L (Lucanix; NovaRx, 现为临床 III 期) 正在研发中的基于抗原疫苗有黑色素瘤相关抗原 A3 (MAGE-A3，现为临床 III 期)、BLP-25 脂质体疫苗 (Stimuvax; Oncothyreon, 靶点为膜相关糖蛋白 MUC-1，现为临床 III 期)、TG4010(靶点为 MUC-1，现为临床 III 期)、重组人表皮生长因子 (CIMAvax EGF，现为临床 III 期)。

免疫检查点通路在调节 T 细胞应答中发挥了关键性作用。两类抑制性通路包括通过 CTLA-4 或 PD-1 的信号通路。CTLA-4 通路在 T 细胞早期活化过程中发挥重要作用。Ipilimumab 为一种针对于 CTLA-4 的全人源单克隆抗体，该抗体被批准用于黑色素瘤治疗。Ipilimumab 可阻断 CTLA-4 及其配体 CD80 及 CD86 间的相互作用。阻断这种相互作用后，可促进 T 细胞活化。Ipilimumab 联合化疗方式治疗 NSCLC 患者也初见成效。CTLA-4、 PD-1 及 PD-L1 抑制剂可能对免疫应答进行激活。

检查点抑制剂研发状态

PD-1 通路也是 T 细胞活化的一种重要调节因子。PD-1 受体可与其配体 (PD-L1/B7-H1) 进行结合，对 T 细胞进行抑制，并下调 T 细胞应答。肿瘤通过在细胞表面上表达 PD-L1，从而特异性利用该通路。因而肿瘤可直接抑制具有抗肿瘤能力的细胞毒性 T 细胞活性，这就是适应性抗性。可通过单克隆抗体阻断 PD-1 或 PD-L1 对这种抗性进行阻断，从而增强 T 细胞应答。有两项临床试验通过抗体对这种通路进行阻断，试验中的初步证据证明了这种阻断活性，并且也证明了 NSCLC 中的这种通路的重要性。

本综述对处于临床 III 期评价阶段的疫苗及检查点抑制剂进行了关注，检查点抑制剂在 NSCLC 免疫治疗中得到了令人瞩目的初步结果，尽管目前它们并不是肺癌治疗的常规疗法，但可能在未来的肺癌治疗中发挥重要作用。很明显，对于筛选出从这两类免疫治疗策略中获益的患者方面，尚需进一步的研究。两种疗法的联用，或为同时使用，或为串联常规疗法使用，都可能存在治愈早期肺癌的可能，并且 / 或对于诸多诊断为转移性肺癌的患者，可能使这种疾病仅仅成为一种慢性疾病。

文献原文： 免疫疗法在 NSCLC 中的应用

编辑： 文超