儿童及青少年甲状腺癌淋巴结
转移特点及治疗策略
赵文新，王 波，翁煜景，颜守义，
张立永，王思思，文 佳，黄俊艺
中国实用外科杂志2017,37(9):973-977
儿童及青少年甲状腺癌具有淋巴结及肺部转移发生率高、复发率高、病死率低的特点。儿童及青少年甲状腺癌在发病因素、中央区及侧颈区淋巴结转移、远处转移的特点方面与成年甲状腺癌存在一定差异，临床应结合相关指南，分别从腺叶切除范围、中央区清扫范围、颈侧区淋巴结清扫范围、131I治疗及促甲状腺激素（TSH）抑制治疗5个方面制定其治疗策略。
基金项目：福建医科大学教授基金（No.JS15017）
作者单位：福建医科大学附属协和医院血管及甲状腺外科，福建福州350001
通信作者：赵文新，E-mail：zhaowx@fjmu.edu.cn
甲状腺癌的发病率逐年升高，患病年龄有年轻化的趋势。根据美国国家癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（SEER）2014统计数据表明，在美国不同年龄段的儿童及青少年甲状腺癌的发病率分别0.2/100 000（0~10岁）和5.8/100 000（＞10~19岁），并处于增加的趋势［1-3］。儿童及青少年甲状腺癌最常见的组织学类型是乳头状癌及滤泡亚型乳头状癌，两者约占90%，其他类型罕见，包括单纯性滤泡型甲状腺癌（3%~5%），甲状腺髓样癌（5%）等，因其甲状腺癌的生物学行为与成人有所不同，本文就儿童及青少年甲状腺癌病人的淋巴结转移特点及治疗策略加以阐述。
甲状腺癌的发病因素中与儿童及青少年相关的因素主要有以下几点：（1）放射性暴露是儿童甲状腺癌发生的主要危险因素。对于儿童，0.50 Gy的小剂量辐射就能够对其甲状腺造成足够的伤害并增加甲状腺结节和甲状腺癌的发病风险。如果在10岁之前头颈部接受过2~20 Gy剂量的辐射照射（如头颈部肿瘤的放射治疗）［4］，则发病的风险更大，但放射量＞20 Gy时，由于甲状腺组织遭受大量破坏，发生癌的机会反而较小。有报道指出儿童受射线暴露后的潜伏期可短至3~5年［5］，目前对于为何儿童甲状腺会比成人更容易受到辐射的损伤的原因尚不明确。（2）碘摄入对甲状腺癌的影响一直存在许多争议，低碘状态极可能是甲状腺癌的触发因素。有些研究表明高碘和低碘饮食均可通过增强促甲状腺激素（TSH）对甲状腺的刺激作用，促进甲状腺滤性肿瘤的发生，但近期也有研究表明高碘摄入为甲状腺癌发生的保护因素［6］。（3）基因突变因素：RET/PTC重排是儿童及青少年甲状腺癌主要的基因突变方式，其突变比例远高于成人（47%~65% vs. 3%~34%），主要包括RET/PTC1及RET/PCT3。RET/PTC1突变主要见于散发的甲状腺乳头状癌儿童，而RET/PCT3在辐射相关甲状腺癌的发展的过程中具有重要作用，这类肿瘤往往更具有更短的潜伏期及更强侵袭性［7］。NTRK基因突变和BRAF基因突变在儿童及青少年甲状腺癌发展中具有重要作用，有报道指出NTRK突变提示着肿瘤生物学行为更具侵袭性，且往往具有更高的分期［8］。儿童及青少年甲状腺癌中BEAF基因突变的发生率远低于其在成人甲状腺癌中的发生率（20% vs.77%），且与成人不同的是，BEAF突变相关的肿瘤并未表现出更具恶性的生物学行为［9］。（4）ret基因突变与甲状腺髓样癌关系密切［10］。
2.1 淋巴结转移特点 与成人甲状腺癌不同，儿童及青少年甲状腺癌更常出现淋巴结受累、远处转移及术后复发。儿童及青少年甲状腺癌常侵犯淋巴管，通过腺内播撒出现多发灶，并且导致区域淋巴结转移。在一项回顾性分析研究中发现，8029例成人甲状腺乳头状癌中36％的病人出现淋巴结转移，而儿童及青少年甲状腺癌转移发生率高达80％［11］。Demidchik等［12］报道，即使T1期的病人，亦可出现63.8%的转移发生率。本中心近5年的资料显示，儿童及青少年甲状腺癌转移发生率为83.1%，T1期病人转移发生率为66.7%（表1）。
2.2 肺部转移特点 儿童及青少年甲状腺癌肺部转移的发生率远高于成人，各文献报道的肺部转移发生率在6%～20%。CT检查对肺部转移病的发现有较大帮助，术前应常规进行颈部及肺部CT检查。虽然儿童及青少年甲状腺癌病人有着较高的肺部转移发生率，但伴有肺部转移的甲状腺癌儿童病人病死率明显低于年龄＞45岁病人［13］，可能原因是其肺转移病灶进展缓慢，且大部分经过131I治疗后，肺部病灶可逐渐缩小甚至消失［14］。而对于那些肺部转移灶较大，多次131I治疗后不摄取碘的病人，预后较差。
2.3 复发率分析 儿童及青少年甲状腺癌的另一特点就是复发率高，其复发的主要危险因素有［15-16］：（1）年龄≤10岁。（2）肿瘤直径＞2 cm。（3）多发病灶。（4）合并淋巴结转移。（5）肺部转移。（6）侵袭性的病理亚型。Mayo诊所对1940-2008年手术治疗的215例甲状腺乳头状癌（PTC）儿童及青少年甲状腺癌病人的回顾性分析发现，在手术后 40年内复发的病人占32%；术后20年的局部淋巴结复发的病人比例高达21%，原发灶复发的为7%，而远处转移复发的占5%。即便如此，40年的病死率只有10%，而且22例死亡病人中仅有7例是甲状腺癌所致，另外15例则均死于非甲状腺恶性肿瘤［17］。随访人群中，年龄＜20岁或＞60岁是复发率最高的人群，均有着40%左右的复发率。复发的各区淋巴结的分布情况（图1）：Ⅰ区（1%），Ⅱ区（12%），Ⅲ区（18%），Ⅳ 区（18%），Ⅴ区（17%），Ⅵ区（32%），Ⅶ区 （2 %）［18］。由于其复发52%位于下颈部区域，分析其原因主要是初次手术残留所致。因此，在第一次手术时需要重点评估和清扫Ⅵ、Ⅷ区交界处及Ⅳ区水平。笔者治疗组收治的复发病例与此相仿，特征性的淋巴结复发位于主动脉弓上，头臂干尾侧处的上纵隔区域。
总体而言，儿童及青少年甲状腺癌病人初治方案与成人相同，包括手术治疗、内分泌治疗及放射性131I治疗［19］。
3.1 手术治疗 对于腺叶的切除范围主要有单侧腺叶切除和全甲状腺切除两种。部分临床医生认为，年龄对生存期具有有利的影响，超过肿瘤特征所预期的行为。因此，他们将大多数儿童及青少年甲状腺肿瘤分为低危组，并且认为行双侧切除并不降低复发率，但却大大增加手术并发症的发生率，故仅行单侧甲状腺腺叶切除术。但是大多数学者认为，肿瘤的临床分期与组织学特征在决定肿瘤治疗方面要与年龄一样重要。Miccoli等［20］研究了切尔诺贝利核电站事故中发生的儿童甲状腺癌，并接受单侧腺叶切除术治疗病人，发现61％的病人有无法确认的肺或颈部淋巴结转移，这些病灶只能在追加全甲状腺切除术后才能确定。Dinauer等［21］发现与行次全切除术或全切除术的儿童相比（即使为单侧癌），行单侧腺叶切除的儿童复发率明显升高。因此，美国甲状腺协会（ATA）2015年指南中建议对于大多数儿童及青少年的病人行全甲状腺切除。笔者中心资料显示，年龄＜10岁的甲状腺癌病人有3例，全甲状腺切除后行内分泌抑制治疗，并未发现对病人生长发育产生不良影响。
多项的研究表明，儿童及青少年甲状腺癌病人多为双侧甲状腺癌及多灶性肿瘤。长期分析显示，与单侧腺叶切除术相比，全甲状腺切除可降低肿瘤的复发风险，减少带瘤生存［17］。笔者认为，术后的复发将后果严重，不应过多强调保留甲状腺功能对儿童发育的影响。全甲状腺切除，减少术后复发、便于随访监测，有利于术后的131I治疗。当然若出现严重的甲状旁腺和喉返神经损伤，对长期生存的质量影响也同样是灾难性的。
3.1.1 中央区淋巴结清扫 （1）中央区清扫可以减少再次手术。大多数的研究证实，60%的患儿术前可触及肿大的淋巴结，另有26%的病人虽然术前为cN0但术后病理学检查发现淋巴结转移。在术后病理学标本中，儿童甲状腺癌的淋巴结转移发生率为71%～90%，其中中位转移发生率高达80%［22］。因此，2015年ATA指南中建议对于细胞学证实甲状腺癌的儿童及青少年病人，如临床显示大范围甲状腺外侵犯，且（或）术前或者术中发现局部转移，建议行中央区淋巴结清扫［23］。这种方式可以减少2次手术的发生并提高无瘤生存期。（2）术前须行上纵隔淋巴结评估。在一项117例儿童及青少年的区域淋巴结的受累情况研究中，上纵隔淋巴结受累占6%（图2~3）［24］。因此，对于行中央区淋巴结清扫的病人，需要同时评估上纵隔淋巴结转移情况［25］。（3）预防性中央区清扫，应根据肿瘤的大小和外科医生的经验选择性进行［26］。对于有经验的外科医生，单侧的肿瘤（即使是T1或T2），行预防性同侧的中央区清扫的同时可根据术中的情况，权衡清扫的利弊，决定是否行对侧中央区清扫。不推荐采用摘草莓的方式或者用触诊来判断是否进行淋巴结清扫。笔者近年收治的相关复发病人中，上纵隔复发并不少见，再行后续手术治疗风险极大。
3.1.2 侧颈区淋巴结转移的清扫 儿童及青少年甲状腺癌病人的颈侧区淋巴结转移发生率也明显高于成人，一项740例儿童甲状腺癌病人的回顾性分析指出，仅存在N1a转移的病人的比例为30.7%，而存在N1b转移者的比例高达占38.6%［12］（表1）。但按照各指南建议，同样遵循着治疗性颈侧区淋巴结清扫的原则。侧颈区淋巴结受累的分布是Ⅱa区（30%），Ⅲ区（45%），Ⅳ区（52%），Ⅴb区（33%）［24］。因此，对儿童及青少年甲状腺癌，最小的侧颈区清扫范围应包括Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb区。
总体而言，对儿童及青少年甲状腺癌的手术，无论是在腺叶切除还是颈部淋巴结清扫方面均须比成人更加积极。而儿童的甲状旁腺体积较小且喉返神经远比成人纤细，这一定程度增加了术后并发症发生的可能性，术者须精细操作，术中能够娴熟利用潜在的自然筋膜间隙及解剖学标志，使用放大镜或显微镜以及神经监测和甲状旁腺显影等技术来减少并发症的发生。因此行儿童及青少年甲状腺手术时，须由甲状腺专科医师来进行［27］。
3.2 术后131I治疗 成人131I治疗的指征大部分适合儿童及青少年，但鉴于儿童及青少年甲状腺癌的高淋巴结转移发生率及高复发率，同时为了避免残留甲状腺对术后长期随访的影响，即使是T1或者T2的肿瘤也建议行131I治疗。而对于微小癌术后可行严密的观察，在发现TG水平升高后应行131I治疗。但目前仍没有适合儿童及青少年的标准治疗剂量，有学者认为对于年龄较小的儿童（3~5岁）根据体重（0.037~0.056 GBq/kg）或者体表面积（3.7 GBq/1.73 m2）来确定131I的治疗剂量［21］。对于年龄较小、生活无法自理的儿童，面临着治疗后的1~2 d内如何隔离的问题，而且这类病人无法遵嘱采用一些措施来为自己减轻不良反应［28］。对于儿童及青少年，131I治疗后的第二肿瘤风险要高于成人，但术后131I治疗可以明显降低肿瘤的复发率及病死率，同时便于术后对肿瘤的随访评估，因而术后131I治疗应该根据每个病人权衡利弊确定［29-30］。
3.3 术后TSH抑制治疗 术后TSH抑制治疗亦是儿童及青少年甲状腺癌的整个治疗过程中的重要环节，根据2015年ATA指南，不同病人术后TSH抑制目标须依照小儿甲状腺癌的危险分层来确定［23］。对于生长发育仍未成熟儿童及青少年，在接受TSH抑制治疗可能面临着一些特有的风险：比如成长过快、早熟、骨龄提前、学习成绩下降等［13］。因此，对于那些术后足够长时间内未发现仍存在肿瘤证据的儿童病人，可将TSH抑制目标放宽在正常值的下限。
儿童及青少年甲状腺癌发生率逐年增高，具有较高的淋巴结转移、远处转移和复发率。手术治疗是甲状腺癌治疗的首选方式，行全甲状腺切除及颈淋巴结清扫，术后配合131I治疗及TSH抑制治疗，可降低肿瘤的复发率，提高无瘤生存时间。但儿童及青少年病人如出现喉返神经及甲状旁腺并发症,可严重降低其生活质量。因此，更要强调由甲状腺外科医师进行手术治疗，以兼顾手术的彻底性与良好的功能保护。
（参考文献略）
（2017-07-01收稿）
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