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基因治疗改变人类-Humans 2.0


在生殖细胞工程方法中,线粒体替代,而不是基因编辑,将对我们的生活产生最大的影响。


目前已经有多种基因疗法。工程化的嵌合抗原受体免疫细胞在数百名癌症幸存者的血管中四处走动。用含有编码由腺相关病毒(AAV)递送的全反式视黄酯异构酶恢复一些视力受损患者的视觉。

出生时伴有严重联合免疫缺陷的一些儿童现在拥有在其骨骼中表达腺苷脱氨酶的工程细胞。 2016年英国决定将线粒体替代疗法(MRT)合法化,基因改造的行列将进一步扩大。

遗传技术正在对我们的生活产生越来越大的影响。就胚系工程技术而言,目前正在探索胚胎基因编辑和MRT作为预防缺乏治愈的遗传疾病的干预措施。


迄今为止,仅有三项研究报道了在二倍体人胚胎中使用CRISPR-Cas9。今年3月,刘建桥在中国的实验室表明,通过与糖尿病和β地中海贫血相关的同源性定向修复(HDR)突变进行纠正是可行的(Mol.Genet.Genomics292,525-533,2017)。 8月份,Shoukrat Mitalipov领导的一个美国小组(Nature 548,413-419,2017)报道了与心肌病有关的杂合MYBPC3突变的校正,HDR介导的机制仍然存在争议(bioRxiv)。 Kathy Niakan的英国团队在九月份描述了通过非同源末端连接(NHEJ)敲除OCT4(POU5F1),详细说明其对胚胎发育和基因表达的有害影响(Nature 550,67-73,2017)。


这些早期的研究显示了生殖细胞编辑在推动人类胚胎发育早期阶段的知识方面的潜力。它们也可能有助于解决一些早期发育障碍和不孕的原因 的 研究目标。


另一方面,在线粒体疾病和生育(尽管后者是有争议的)背景下, MRT技术的发展历史要长得多。八年前,Mitalipov实验室表明,减数分裂纺锤体MRT在非人类灵长类动物中是安全和有效的,促使英国人类受精和胚胎学管理局(HFEA)进行了四次独立的科学审查,并最终导致去年批准了MRT。即使如此,该过程也不是没有顾虑的:在某些情况下,可以看到线粒体逆转,其中健康的供体mtDNA在细胞分裂过程中被小的起始比例的携带载体mtDNA连续地覆盖(Nature 540,270-275,2016)。


对于种系编辑和MRT,国家当局强调在IVF临床应用方面需要谨慎。去年2月,美国国家科学院发表了题为“人类基因组编辑:科学,伦理与治理”的报告,认为只有在“目标基因座已经存在的严重情况下才允许使用可遗传的生殖细胞基因组编辑的临床试验”并且需要令人信服地证明,使个体易患或易患疾病,其中校正的基因已知与人群中的普通健康相关,并且没有“合理的替代物”存在。同样,HFEA建议只在“遗传疾病可能导致死亡或严重疾病,没有可接受的替代方案”的情况下才应用MRT。


在这方面,MRT和种系编辑看起来是非常不同的命题。对于在卵母细胞中携带高水平mtDNA的妇女来说,植入前基因诊断(PGD)等胚胎选择方法是不合适的。因此,MRT为受线粒体疾病影响的英国每年约150名新生儿提供了生命线。


相比之下,胚胎编辑可能优于PGD的唯一情况是当所有胚胎携带有害突变时(例如,一个亲本对于显性突变是纯合的,如在亨廷顿氏病中那样,或者两个亲本对于隐性突变是纯合的,如在一些耳聋形式)。在所有其他情况下,很难想象为什么IVF诊所会为胚胎工程设计带来所有麻烦,而且所有伴随的脱靶效应和遗传镶嵌风险 - 在大多数情况下,PGD本身可以用来简单地选择一个健康的胚胎。

在接下来的几个月中,我们将看到在英国纽卡斯尔生育中心启动首次MRT临床试验。为了确保这些生殖系统工程的快速进展,临床研究仍然处于严格的监督之下,随着时间的推移对后代进行密切的跟踪是至关重要的。历史告诉我们,私人试管婴儿诊所很少进行后续研究。例如,在2000年代,在美国食品和药物管理局(US Food and Drug Administration)关闭手术之前,至少有30名儿童使用原始形式的MRT出生;如果对修改后的孩子进行任何类型的健康追踪,这种追踪就很少。同样,就在去年,在墨西哥IVF诊所进行了Leigh综合征患者的MRT应用(Reprod.Biol.Online 33,529-533,2016)。再一次,对儿童进行详细的后续行动的程序几乎没有尝试。


在美国,没有MRT试验。这是因为美国国会在今年早些时候通过了任何生殖细胞工程的暂停(公法115-31§736,2017)。美国的资助禁令适用于所有关于人类胚胎的临床研究,并且包括了MRT和可遗传的基因编辑。

美国立法者认为,生殖工程的道德和社会关切证明了他们的禁令。但是,如果英国对MRT的审判证明是成功的,那么他们的压力就会增加,重新考虑他们的决定。MRT每年可以拯救多达1,000名美国儿童免于线粒体疾病。与可遗传的基因编辑不同,这种生殖细胞工程已经准备好在许多人的生活中发挥作用。


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