2018年，你一共在奇点看了364篇文章
你关注的领域风格成谜
喜欢在晚上睡觉前看文章
你热爱分享，评论区里留下了许多你对研究的思考
5月26日，这一天你睡得很晚
12点还在与奇点为伴
那一刻你在看奇点糕的《《细胞》子刊：啊这善良可爱的小肥肉！科学家发现脂肪细胞竟会帮助伤口愈合（多图） | 科学大发现》
奇点糕是你的2018年度作者，ta的文章你一共看了300篇
这一年，你有70个小时与奇点相伴
在奇点遇见你真开心
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看来，奇点糕这一年真的是勤勤恳恳，每天按时打卡呢~那么废话不多说，今天，我们就来回顾一下，在已经过去的2018年里，奇点发布过的十大重磅研究吧（排名不分先后~）。
十年磨一剑的泛癌图谱
癌症是大家都很关注的领域，2018年4月，全球顶尖的学者们通过对癌症基因组图谱（TCGA）的数据、癌症转录组学、蛋白质组学、甲基化组学和临床数据的综合分析，成功绘制出了泛癌症图谱（Pan-Cancer Altas）！该图谱对癌症如何产生、在何处产生、为何产生进行了深入的剖析，堪称癌症研究的“谷歌地图”。
泛癌症图谱数据报告分为三大部分：细胞起源模式（Cell-of-origin patterns）、致癌过程（Oncogenic Processes）和信号通路（Signaling Pathways）。
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在细胞起源模式部分，研究人员分析了肿瘤样本的染色体非整倍性、DNA甲基化、mRNA、miRNA和蛋白质等分子特征。据此，将解剖学上的33种癌症重新归类为28种亚型，某一种分子亚型的癌症中能够包括传统解剖学意义上的多种癌症，不同的分子特征可能会导向不同的治疗方法。
致癌过程部分揭示了突变在癌症进展中的作用，以及突变对细胞信号传导和免疫细胞组成的影响。这部分内容包括体细胞与生殖细胞突变在肿瘤发生中的相互作用、肿瘤基因组和表观遗传组对转录组和蛋白质组的影响、肿瘤与微环境之间的关系，还有与癌症相关的数百种生殖细胞突变等一系列分子特征与癌症发展的关系。这些复杂的致癌过程会让研究人员在更加广阔的视角下对癌症进行研究。
信号通路部分对不同癌症中信号通路，如Myc、Notch、β连环蛋白/WNT等的改变程度和机制进行了分析，揭示了这些过程在一系列癌症中的相似性和差异性。癌症可以根据通路的改变的不同分为多个亚组，这可能能够让患者在靶向药物的选择上有更多的尝试。
bTMB首次被证实可以稳定预测免疫治
疗效果
同样在癌症领域，我们的检测手段——液体活检也迎来了一个大突破。研究人员首次证实血浆中肿瘤突变负荷（bTMB）可准确重复测量，并且与免疫检查点抑制剂疗效相关，证实了血浆TMB对免疫治疗药物疗效预测的有效性。
TMB的含义是：每百万碱基中被检测出的基因点突变和插入缺失突变个数，理论上来讲，那些携带基因突变越多（TMB高）的癌症患者，癌细胞产生的新抗原越多，被免疫细胞识别的可能性更高。也就是说，TMB越高，患者或许从免疫治疗中获益越多。
这项研究证实了这一点。研究人员选择了两个PD-L1抑制剂Tecentriq治疗非小细胞肺癌的临床研究：POPLAR和OAK，通过对POLAR队列患者的分析，他们将bTMB≥16作为阈值，然后利用OAK队列进行验证。
结果表明，在OAK队列的bTMB≥16的人群中，接受Tecentriq免疫治疗的患者的中位总生存期是13.5个月，接受多西他赛治疗的患者的中位总生存期是6.8个月，翻了一番！也就是说，bTMB确实能够作为Tecentriq免疫治疗的潜在非侵入性生物标志。深入分析发现，bTMB对PD-L1抗体疗效的预测与PD-L1的高表达也是独立的。
杀伤性T细胞竟然不杀癌细胞，反成
“旁观者”？
免疫治疗现在这么火，但是仍然只有部分患者能够从中获益，剩下的患者为什么不行？这是一个始终困扰免疫治疗领域研究人员的问题，2018年，新加坡Singapore Immunology Network（SIgN）研究人员的研究揭示了其中的一个机制。
他们发现，患者肿瘤组织里面不仅有杀灭癌细胞杀伤性T细胞；还有大量与癌症无关的、原本应该是识别病毒的“旁观者”杀伤性T细胞，这些T细胞根本就“不认识”癌细胞。尤其是在那些预后差的癌症患者肿瘤组织中，旁观者杀伤性T细胞占比更多。
这些旁观者杀伤性T细胞眼看着有杀癌细胞能力的T细胞被肿瘤组织耗竭，不会伸以援手，所以免疫检查点抑制剂拿这帮T细胞也是没办法了。
在研究中，研究人员发现，肿瘤不相关的CD8+ T细胞似乎表达极其少，或者不表达CD39，但是那些肿瘤特异性的CD8+ 肿瘤浸润T细胞则高表达。他们的实验证明，外周血中CD8+T细胞高表达CD39的患者对PD-1抗体有快速的临床响应，CD39可以作为一个全新的标志物来预测患者对PD-1抗体治疗的响应程度。
旁观者T细胞标记物的确定，不仅可以辅助免疫检查点抑制剂治疗，还可以用于CAR-T细胞制备过程中T细胞的筛选。可以预见，免疫治疗的效果，将因为这个标记物的出现而变得更加有效。
疱疹病毒才是导致阿尔茨海默病的元凶？
阿尔茨海默病（AD）的发病机制之争从来没有停息过，而病毒与AD的关系早在上个世纪五十年代就有研究人员提出了，但是一直没有受到广泛的关注和重视。
在这次的研究中研究人员分析了来自西奈山脑库（MSBB）的脑组织样本，对常见的515种以人类为宿主的病毒进行了分析。他们发现，AD患者的脑组织中，两种疱疹病毒——HHV-6A和HHV-7水平特别高，这个结果在另外几个队列中也得到了验证。
而且与另一种疾病脑组织样本的对比也说明，这种特殊性不是神经退行性疾病的普遍特征，就是AD独有的特点。此外，病毒水平与AD相关的临床特征也是一致的。
研究人员还分析了病毒在宿主基因网络中的相互作用，他们不仅发现了许多与AD有关的基因，还找到了一个与神经元丢失密切相关的基因miR-155，在AD模式小鼠（APP/PS1）中敲除miR-155基因后，4月龄的时候，miR-155缺失的小鼠脑内具有更多、体积更大的β-淀粉样蛋白沉淀，Aβ42蛋白的水平也更高！这说明，疱疹病毒可以通过抑制miR-155来促进Aβ沉淀的产生！
这项研究为了AD的病毒学说提供了目前为止最坚实的证据，如果这个理论得到证实，那么对AD的研究方向很可能就要大转弯了。
“SHERLOCK”大显身手，2小时现场判
断病毒种类
2017年时，张锋大神联合James Collins教授对CRISPR-Cas13a系统进行了改造，使其成为了灵敏度达到了阿摩尔级（aM，10-18mol/L），可以检测单分子的SHERLOCK技术，在病毒快速检测领域迈出了一大步。
时隔一年，张锋团队再次取得突破，SHERLOCK可以离开实验室，在疾病一线进行检测了！这次的突破主要归功于一种新的样本处理方法?——HUDSON，它基于热处理，对未处理的样本进行快速的热处理和化学处理，除去导致病毒核酸降解的核酸酶（RNase），同时溶解病毒衣壳，把核酸释放到样品里。经过处理的样本再用SHERLOCK进行检测，只需要不到2个小时就可以在试纸上看到结果。
多种样本的实验结果显示，检测的效率和灵敏度都没有下降，即使是1μL以内的单个分子也完全没问题，而且保证了100%的特异性和一致性。无论是对相似病毒和不同血清型的分辨，还是发生了单个核苷酸突变的病毒，SHERLOCK的表现都无可挑剔。
在欠发达地区，病毒的肆虐夺去了很多人的生命，快速检测出它们是正确治疗的前提，在疫情爆发期间，像SHERLOCK这样相对快速、廉价、可靠、即时的技术是十分需要的。
诞生于中国，准确性匹敌顶尖医生的AI
影像诊断系统
深度学习是AI的热门研究领域，在专业高质量的医疗资源稀缺的大背景下，利用深度学习的AI进行疾病的筛查、医疗影像辅助诊断、检验结果分析等等是许多研究人员所盼望的。
张康教授领导的广州妇女儿童医疗中心和加州大学圣迭戈分校团队就开发出了一个能诊断眼病和肺炎两大类疾病的AI系统，《细胞》杂志以封面文章的形式，刊登了这项研究。
张教授团队应用一个多层次的前馈DNN概念，将预训练模型Inception-v3架构植入到开源机器学习平台TensorFlow，输入总共约10万张准确标注的视网膜OCT（Optical Coherence Tomography, 光学相干断层成像术）图像，最后开发出可以准确诊断眼疾的AI系统。
该AI系统在诊断眼疾时的准确性达到96.6%，灵敏性达到97.8%，特异性达到97.4%，ROC曲线下面积达到99.9%。在区分肺炎和健康状态时，准确性达到92.8%，灵敏性达到93.2%，特异性达到90.1%，ROC曲线下面积达到96.8%；它区分细菌性肺炎和病毒性肺炎也是相当厉害，准确性达到90.7%，灵敏性达到88.6%，特异性达到90.9%，ROC曲线下面积达到94%。
研究的另一个亮点在于，这个AI系统在糖尿病视网膜病变和黄斑变形的诊断上可以量化并能够指导治疗，而之前的AI系统对疾病诊断只具有参考意义，无法指导治疗。
这不仅是中国研究团队首次在顶级生物医学杂志发表有关医学人工智能的研究成果；也是世界范围内首次使用如此庞大的标注好的高质量数据进行迁移学习，并取得高度精确的诊断结果，达到匹敌甚至超越人类医生的准确性；还是全世界首次实现用AI精确推荐治疗手段。
宫颈癌腹腔镜手术竟会大幅增加术后死
亡和复发风险
比起CRISPR和AI这些“新潮技术”，腹腔镜手术已经是“老油条”了，它在宫颈癌的根治术中应用得相当广泛。然而，谁能想到，《新英格兰医学杂志》上的两篇重磅研究竟然给了它狠狠一锤呢？这两篇研究表明，与传统的开腹手术相比，腹腔镜手患者术后的死亡风险翻了6倍，复发风险翻4倍！
其中一篇来自大名鼎鼎的MD安德森癌症中心，全球33个肿瘤中心的宫颈癌患者参与了研究。结果显示，在两组患者肿瘤大小、组织类型等状况相似，并发症发生率和术后辅助治疗接近的状况下，微创手术的疗效明显不如开腹，术后两组患者4.5年内的无复发率分别为86%和96.5%，相差了10%，远超研究预设的7.2%的差值终点！
3年生存率差异也很明显，分别为93.8%和99%，换算成风险比的话，微创手术患者术后的死亡风险是开腹组的6.5倍，癌症原位复发风险也是4.26倍！
另一篇研究则汇总了来自美国国家癌症数据库和SEER医保数据库，共计2400余名患者的资料，随访显示，如果以手术后4年作为时间点，那么开腹手术组的患者死亡率为5.3%，而微创治疗组是9.1%，也有着接近4%的生存率差异，而且这种差距还会以每年0.8%的速度被不断拉开！
总的来说，这两篇研究的结论是非常惊人的，未来，还需要更多的研究去解决研究的争议以及可能的原因，毕竟，患者的生存是最重要的。
血小板大规模体外生产首次被实现
血小板的主要功能是止血，因疾病等各种原因导致的血小板数量偏低，都会威胁到生命安全。和献全血不一样，血小板的捐献认知度更低，每次捐献需要的时间也更长，而且血小板体外保存超过5天就不能使用了。这些限制使得市场的需求逐年递增，血小板荒时常出现，依靠人捐献的血小板，是无法满足患者的需求的。
人工合成血小板是许多研究人员的努力方向，但是多年来，人工生产的血小板始终达不到临床使用的标准。2018年的8月，日本京都大学的Koji Eto团队终于解决了这个问题，首次实现了临床应用级别的人工血小板生产。
早在2007年就有研究发现，小鼠骨髓中的巨核细胞受到的血流剪切应力，对血小板的生成非常重要。但是在生物反应器中，每个巨核细胞只能生产14个血小板，这比体内500-1000个的量可少太多了。通过对体内血小板生成过程的观察，研究人员发现，那些大量产生血小板的巨核细胞处于湍流之中，而处于静息状态，不产生血小板的巨核细胞周围则是层流。
于是研究人员寻找到了新的反应器，在2.4L的反应器中，每个巨核细胞能够产生70-80个血小板，质量也很好。他们紧接着研究了反应器中叶片的最适运动参数，最终在8L的反应器中产生了1000亿个血小板！这些体外生成的血小板与志愿者捐献的血小板具有相似的动力学和止血能力。
目前，Eto团队正在通过设计自动化生产方案，进一步扩大生产规模，以期进一步提高产量、降低成本。Eto估计，在未来的1-2年，他们将开展临床研究。或许在2020年之后，血小板荒有望解除。
预防心血管疾病吃阿司匹林？先来看体重
服用低剂量（75-100mg/d）的阿司匹林来作为心血管疾病的一级预防已经被写入了多国的指南中，然而事实可能并没有这么简单，《柳叶刀》上发表的一项研究指出：低剂量的阿司匹林对心血管疾病的预防效果是要看体重的！
研究人员从心血管疾病的一级预防、二级预防和结直肠癌预防三个方面分析了阿司匹林在不同体重群体中的效果。
在一级预防方面，75-100mg剂量的阿司匹林降低心血管疾病风险的能力是随着体重的增加而下降的。50-69kg之间的志愿者心血管疾病的风险下降了25%，对于那些依从性特别高，坚持每天按时服用的志愿者，风险下降能够达到32%，而70kg及以上的志愿者没有明显下降。而体重不足50kg的志愿者心血管疾病风险增加了25%，全因死亡风险增加了52%。
二级预防的结果与一级预防相似，只在体重小于70kg的志愿者中有明显效果。但有一点与一级预防结果相反，就是对于体重不足50kg的女性，75-100mg的阿司匹林能够将全因死亡风险减少50%。
结直肠癌的结果比心血管疾病略好一些，在70kg以下的志愿者中，结直肠癌风险下降36%，70kg以上也有13%。
“根据体重给药”这个原则一般在日常用药中不会贯彻地十分彻底，但是这个研究提示我们，如果不按照体重来控制阿司匹林的摄入量的话，恐怕不仅仅是保护作用被削弱，而是会增加发病或死亡的风险，这样就背离了服用阿司匹林的初衷了。
益生菌不益生，反而还有害？
如果说阿司匹林是“神药”的话，那益生菌大概也可以算是“神膳食补充剂”了，它的功效涵盖了缓解胃肠道疾病、增强免疫力、预防传染病、保护心血管和重建肠道菌群，预防抗生素腹泻等等。
但是，2018年，两篇背靠背发表在《细胞》杂志封面上的研究提出了质疑，其中一项研究表明，常用补充剂中的益生菌在人体肠道内的定植具有非常大的个体化差异，而成功定植与否的关键在于人原有的肠道菌群的组成和免疫系统。
另一项研究关注了使用抗生素治疗后，益生菌对肠道菌群重建的影响。试验表明，粪菌移植是恢复肠道菌群结构的最好办法，而服用益生菌不仅没有起到加速恢复的效果，反而还比自然恢复花费的时间更长！也就是说，抗生素治疗后使用益生菌可能会阻碍肠道微生物组的恢复。
从机制上来说，益生菌影响了整个消化道的基因表达和功能，另外还会导致某些炎症介质和抗微生物肽转录水平升高，这可能耽误了“土著”微生物的再次入住。
总的来说，这两项研究结果提示我们，益生菌干预也需要“个性化”，而且不能抱着“随便吃一吃，反正不会吃坏”的想法，说不定，真的会“吃坏”。
编辑神叨叨
过去的一年里，奇点糕可以说是“几乎不断更”，每天晚上都和大家分享新知识。这次入选的十个研究呢，是众糕们筛筛选选，觉得非常厉害、有可能能够改变一些现状的研究，当然啦，还有很多没有入选的也很厉害，大家也可以在评论里提名鸭~
新的一年的工作日就要开始了，奇点糕也会继续陪伴大家，分享更多的新知识~顺便预告一下，明天还有另一个形式的超~~~大盘点，敬请期待哟
“每年的固定节目耶”
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