肝肺综合征

病因及发病率　

引发低氧血症的肝病病因:各种急、慢性肝病均可伴有肺血管异常和动脉低氧血症，最主要的是慢性肝病导致的肝硬化病人，特别是隐源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原发性胆汁性肝硬化。门静脉高压可能是肝肺综合征的主要发病因素，并未发现其与肝硬化严重程度具有相关性。研究认为HPS的发生发展是多种因素作用的结果，不能单纯用门脉高压或肝功能不全来解释。本病的发病率各家报道不一，各种慢性肝病发病率约5%～29% 。而肝硬化发生率较高。

发病机理

肝肺综合征

HPS所致低氧血症最主要原因是肺通气/血流比例失调。HPS患者动脉低氧血症的确切发生机制仍不明确。Krowka等认为主要因为肺内血管扩张和分流的形成，加之缺氧性肺血管收缩受损和高动力循环的存在，而导致动脉低氧血症的发生。

1 、肺内分流的产生 HPS时由于肝脏功能严重受损，肠源性肺血管扩张物质不能被肝细胞灭活造成扩血管物质增多，如胰高血糖素、血管活性肠肽、前列腺素、血管紧张素-2、γ-氨酪酸、5-羟色胺等；或者为肺内皮局部对肠源性扩血管物质敏感性增加及肝功能障碍时，非肠源性肺血管扩张物质增多，如心房利钠肽、P物质、肿瘤坏死因子、血小板活化因子等。

2、一氧化氮（NO）在HPS发病机制中的作用 HPS时肺内毛细血管扩张的原因中，一氧化氮（NO）在HPS发病机制中的作用成为研究热点。HPS时肺内NO生成增多，NO在肝硬化的高动力循环状态中起重要作用。Cremona观察到HPS患者呼出气体中NO含量是正常人的3倍，肝移植术后3月患者呼出气体中NO含量又恢复正常。HPS患者使用一氧化氮合酶（NOS）抑制剂亚甲蓝，患者的低氧血症可能得到迅速纠正。肺内NOS有两种:诱导型（iNOS）和内皮型（eNOS），Fallon等研究表明HPS肺组织和肺血管多为eNOS活性增强，iNOS活性无明显变化，说明肺内NO生成增多是肺内eNOS活性增强结果。同时，eNOS活性增强所致低氧血症、过度通气、A-aPO2增加、对新福林反应降低，些改变都可被NOS抑制剂所逆转。HPS时肺内eNOS合成增多的原因，与血浆内的内皮素-1（ET-1）、水平增加，及肺内eNOS的合成增多有关。HPS患者体内代谢产物的蓄积也是eNOS合成增多的原因之一。Zhang 等研究发现是eNOS的表达和活性明显增强，使NO产生增多，同时指出eNOS的表达和活性、循环血中ET-1水平、肺内血管扩张和气体交换三者之间存在相关性，而iNOS的表达无明显变化。但Nunes等却发现iNOS表达增强，使NO产生增多，而引起血管扩张。Liu等研究认为ET-1对肺内eNOS和NO的调节是通过一种ET受体依赖机制发生的，认为在正常情况下，ET-1被血管内皮细胞产生后优先进入血管壁内，与血管平滑肌细胞上的ET受体结合，产生缩血管作用，仅有少量进入管腔内，与血管内皮细胞上的ET受体结合而刺激NO的产生，来拮抗平衡它的缩血管作用；但在HPS时，ET-1可被肝脏过量生成，并可能通过破损的小管紧密连接进入血循环，产生一种内分泌性扩血管作用，优先与肺脏血管内皮细胞上的ET受体结合，增加eNOS的表达和活性，NO产生增多，引起肺内血管扩张。血浆内的ET-1水平和肝脏功能损害的严重程度之间有密切关系，可反应肝硬化的程度。目前的共识是:肺血管内吞噬细胞的诱导NOS活性表达升高使肺内NO产生过多，导致HPS发生。

3 、肺通气/血流比例失调其它原因是肺外分流、肺内动脉高压、间质性肺纤维化。通过肝硬化的门静脉，血液进入食管静脉至此前纵隔静脉到达肺静脉。将低氧的门静脉血与已氧合的肺静脉血相混合而导致动脉性低氧血症，可造成心输出量增加和外周阻力降低。门静脉和肺静脉分流的形成是肝硬化患者氧合能力下降的重要原因。

4 、间质性纤维化肝-肺同受肝炎病毒损伤所致的与免疫反应有关间质性肺纤维性肺泡炎临床表现为:肝炎后肝硬化致肺受损;肺-动脉瘘;肺动脉高压;肺纤维化;肺间质水肿；间质性肺炎;盘状肺不张。

诊断

　　目前HPS 的诊断还没有统一标准。诊断应以临床表现为基础，加以肺血管扩张的影像学证据进行诊断。有人认为肺基底部结节或网状结节阴影是肺内血管扩张的表现，但这种损害在尸体解剖中很难发现。X 线检查的这种典型表现呈肺基底部的1.3～1.6mm 中等大小结节状或网状结节状阴影表现，在慢性肝病患者中的发生率为5%～13.8%，而在HPS 患者中可高达46%～100%。但此种表现有人认为并不具有特异性，也可存在于肺纤维化或肉芽肿性疾病，可通过肺功能测定，血管造影或CT检查等将其区分开。

　　1.Rodriguer-Roisin 等于1992 年提出了HPS 的诊断标准
　　(1)有慢性肝病存在，可无严重的肝功能不全。
　　(2)无心肺疾病，胸部X 线检查正常或伴有肺基底部结节状阴影。
　　(3)肺气体交换异常，肺泡-动脉氧梯度增加(≥20kPa)。可有低氧血症。
　　(4)造影剂增强的二维超声心动图和(或)肺灌注扫描、肺血管造影证明存在肺血管扩张和(或)肺内血管短路。直立性缺氧、气短等临床表现是重要参考指标。
　　2.Chang SW 等于1996 年提出本病的诊断标准为
　　(2)低氧血症，卧位休息呼吸空气时的肺泡气-动脉血氧分压差[P(A-a)O2]≥2.67kPa 或立位性缺氧。
　　(3)肺内血管扩张。
　　3.Krowka 等于1997 年认为当患者有门静脉高压、蜘蛛痣及杵状指时，强烈提示本病之诊断，需行相关检查以便确诊。诊断的标准为：
　　(1)99mTc-MAA 扫描、造影剂增强的二维超声心动图、肺血管造影检查等证实存在肺内毛细血管扩张，
　　(2)存在慢性肝脏疾病和低氧血症PaO2＜9.3kPa(70mmHg)。
　　国内高志等于1998 年认为本病的诊断需根据患者有肝脾肿大、腹水、肝掌、蜘蛛痣、劳累性呼吸困难、平卧呼吸及直立性缺氧，胸片显示肺基底部的间质及血管纹理增多，可呈斑片状或结节状、网状结节状阴影，CT 显示基底部肺血管扩张、肺血管支增多，血气分析不一定有严重低氧血症，但肺泡-动脉氧梯度增大≥20kPa，肺功能检查82%有弥散障碍等检查综合分析。此外还需行有关分流的检查，如99mTc-MAA 扫描、造影剂增强的二维超声心动图、肺血管造影检查等，但后者不如前两者敏感，因为肺内小的血管扩张在造影时不一定有表现。Binay 等认为肝硬化患者临床上无发绀、杵状指及蜘蛛痣，动脉血气分析、PaO2 及肺功能测试均可正常，而气泡造影超声心动图检查阳性的患者，已出现肺血管扩张，被称为“亚临床型”肝肺综合征，需引起临床重视。
　　实验室检查：血气分析：低氧血症是肝肺综合征的基本病理生理改变，因此血气分析为诊断本病所必需，在没有原发心肺疾患的肝病患者如出现较明显的低氧血症则提示本病之诊断。主要表现为：动脉血氧分压(PaO2)＜9.33kPa(70mmHg)，肺泡-动脉血氧梯度增大(＞4.53kPa 或34mmHg)，患者由于缺氧可致：如动脉血二氧化碳分压(PaO2)下降，pH 值升高。目前认为PaO2 下降是必备条件。但也有人认为肺泡-动脉血氧梯度增大或许更灵敏。
　　其他辅助检查：
　　1.肺功能测定可测定肺活量、最大通气量、功能残气量、肺总量、呼吸储备容积、R/T、1s 用力呼气容积量、肺一氧化碳弥散量等。在无明显胸、在。
腹水的肝肺综合征患者虽然肺容量及呼气量可基本正常，但仍有较明显的弥散量改变，即使校正血红蛋白后仍明显异常。一般肝病发展到晚期均有肺功能紊乱，可表现为肺呼气量下降、呼吸道阻力增加、气体弥散功能受损等。在肺功能检查发现有呼气阻力增加时应做相应检查；如ɑ-抗胰蛋白酶及表型，以区别肝硬化与肺气肿同时存　　2.X 线检查一般患者胸片可无明显异常，部分患者可出现双下肺野间质阴影增强，主要表现为：
　　　(2)以下肺野为主的弥漫性小粟粒状阴影。
　　(3)肺动脉扩张。
　　　　3.CT 可显示远端血管扩张，并有大量异常的末梢分支，并能排除引起低氧血症的其他原因，如肺气肿或肺纤维化。但上述改变均无特异性。现有人提出利用三维重建螺旋CT 进行肺血管影像重建可能是将来确定的热点，在区分肉眼可见的动-静脉异常方面与选择性肺血管造影有相同的准确率。
　　4.造影剂增强的二维超声心动图应用造影剂增强的二维超声心动图是证实肺内血管扩张的非侵袭性检查的首选方法。该方法由Hind 和Wong 等首次应用于肝硬化患者检测肺血管扩张。原理是：搅动生理盐水和靛青绿染料可产生60～90μm 的微泡，从周围静脉注入后微泡从右心通过扩张的肺血管时沉积在左心房。正常情况下这些微泡在首次通过毛细血管床(直径8～15μm)时即被吸入肺泡内或被溶解于血液中，不能出现于左心房。该方法依赖微泡在左心房出现的时间区分心内分流和肺内分流。右向左的心内分流可在右心房出现微泡后左心房立即出现微泡，如存在肺内前毛细血管扩张，微气泡则在离开右心房4～6 个心动周期后才出现于左心房。方法是给患者静脉注射吲哚氰绿后，微气泡在右心房出现时，二维超声心动图上可产生瞬间回声或云雾状阴影。在右心房出现上述超声变化3～6 个心动周期后于左心房也出现同样变化，即提示有肺内血管扩张。阴性结果基本可以排除肝肺综合征的诊断。该方法比动脉血氧分压及肺扫描更敏感，是目前最合适的筛选方法。但缺点是无法确定病变血管的具体部位，也不能评估其分流程度。近期有人应用经食管二维超声心动图更容易检测这种微小气泡，并能确定在支气管中的分布情况，从而用于定位肺内血管扩张是发生在上肺或是下肺。
　　5.肺血管造影是一种创伤性诊断技术，虽具有一定的危险性，目前仍认为是确定肺血管改变和定位的金标准。不仅可区别肝肺综合征性低氧血症与肺栓塞所致的低氧血症，还可为肝肺综合征患者选择外科治疗方法提供依据。如果肺血管损害比较孤立则可考虑行选择性肺动脉栓塞或肺叶切除。其肺血管病变可有如下3 种表现：Ⅰ型蜘蛛样弥散性扩张，多见肝肺综合征初期，此期对吸纯氧有良好反应；Ⅱ型海绵状动脉扩张，主要位于肺底部，多见于肝肺综合征中期，此期对吸纯氧反应有限；Ⅲ型直接肺动、静脉交通，可见于肺门水平或位于肺底部，呈孤立的蚯蚓状或团状阴影，类似动-静脉畸形，此期临床缺氧严重，发绀明显，对吸纯氧无反应。国内高志等认为肺血管造影的敏感性不如造影增强二维超声心动图及下述的肺扫描检查。也有人将肺血管造影学的类型归纳为如下两型：Ⅰ型弥漫性前毛细血管扩张，造影显示为蜘蛛样或海绵状影像(吸入100%氧可以使PaO2 上升)。Ⅱ型断续的局部动脉畸形或交通支形成，造影显示为孤立的蚯蚓状或团状影像(吸入100%氧气对PaO2 几乎无影响)。缺点是肺血管造影不能显示小的周围动静脉畸形，可产生假阴性结果。
　　6.99m 锝标记的巨凝白蛋白肺扫描(99mTc-MAA) 本方法的原理同微气泡造影增强的二维超声心动图检查。该方法应用微粒直径大于20μm 的巨凝白蛋白，正常情况下不能通过毛细血管网，所有的肺扫描物质都集中在肺的脉管系统。但有肺血管扩张及肺动-静脉分流时则可通过并沉积在肝、脑及肾组织中。应用本方法进行核素扫描，能半定量检测肺内血管扩张及肺内分流程度，并可追踪病情变化。Abrams 等认为对伴有原发性肺疾病的肝硬化HPS 患者，肺灌注扫描可以评估HPS 对低氧血症的影响程度，帮助决定是否采取肝移植作为治疗措施。因为重度原发性肺疾患所致的低氧血症是肝移植的禁忌证，但阴性结果并不能完全排除HPS。
　　7.静脉导管测压术可通过肝和肺静脉导管术测量肺静脉压力梯度(HVPG)、平均肺动脉压(PAP)和肺毛细血管嵌顿压(PCWP)等，以了解有无肺动脉高压等。Binay 等对3 例肝肺综合征患者研究显示肺血管阻力(PAR)、PCWP 值均较气泡造影超声心动图检查阴性者低。
　　8.病理改变是诊断HPS 最可靠的指标，其基本病理改变为肺血管扩张，表现为弥漫的大量前毛细血管扩张或不连续的动静脉交通支形成。暴发性肝衰竭和终末期慢性肝病患者均已证实存在肺内血管扩张，一类结构变化为紧邻正常肺气体交换单位的前毛细血管扩张，另一类为远离肺气体交换单位的较大动-静脉交通支。血管铸型能够显示异常血管及其相互间的关系和通路，比大体检查及组织光学显微镜下检查仅可以辨别出大的分流和血管瘤更便于发现解剖上存在的异常通路(包括小血管的变化)。Fritts 等应用放射性核素Kr85 溶于水溶性染料中静脉注射，分析动脉血kr85 和染料之间的比例可以估算分流的情况。甲基丙烯酸酯可用于更细致的血管铸型研究。
　　9.其他检查血生化检查常显示肝功能不全，但其程度与肝肺综合征的发展并不成比例。肝功能检查、蛋白分类、病毒学标志等肝病检查项目，参见有关内容。另外尚可行胃镜等以便发现门静脉高压的存在。

临床表现

本病由原发性肝病引起的肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征，临床以原发肝病及肺部病变为特点， HPS具有特征性表现是直立位型呼吸困难、低氧血症、紫绀。

1、原发肝病临床表现各种肝病均可发生肝肺综合征，以慢性肝病常见，多数病人以各种肝病的表现就诊，尚缺乏呼吸系统症状。其肝病表现由于肝细胞功能损害程度及并发症不同有很大差别，最常见的有肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脾大、腹水、消化道出血、肝功能异常等。HPS与肝病病因及程度无关，部分肝病稳定的患者也可出现肺功能进行性减退表现，有资料显示，HPS与食管静脉曲张、蜘蛛痣相关联。肺血管扩张（肺蜘蛛痣）常在有皮下蜘蛛痣的肝病患者中发现，易发生低氧血症，皮下蜘蛛痣被认为是有肝外侵犯的标志。　

2、肺功能障碍的临床表现由于患者无原发性心肺疾病，多数在肝病基础上逐渐出现呼吸系统表现，如发绀、呼吸困难、杵状指（趾）、直立性缺氧、仰卧呼吸等。进行性呼吸困难是肝肺综合征最常见的肺部症状，发绀是唯一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是本症最具特征性表现。肺部检查一般无明显阳性体征。如肝病患者同时合并其他肺部疾患（如慢支、肺气肿及肺炎、胸腔积液等）可与肝肺综合征同时并存，则可出现明显的呼吸道症状，应注意鉴别。

辅助检查

1、肺功能测定可测定肺活量、最大通气量、功能残气量、肺总量、呼吸储备容积、R/T、一秒钟用力呼气容积量、肺一氧化碳弥散量等。在无明显胸、腹水的肝肺综合征患者虽然肺容量及呼气量可基本正常，但仍有较明显的弥散量改变，即使校正血红蛋白后仍明显异常。

2、动脉血气分析 HPS时肺泡氧分压下降，小于70mmHg;SaO 2 下降，小于90% 。直立位和仰卧位时PaO 2 下降，大于10mmHg;A-aPO 2 梯度上升15～20mmHg。呼吸室内空气和100%氧气时PaO 2 测定也有重要价值。A-aPO 2 较PaO 2 更灵敏，可作为HPS的主要诊断依据。
3、对比增强超声波心动扫描经胸壁超声心动图和经食管超声心动图可以鉴别病变部位，经食管超声心动图比经胸壁超声心动图敏感性更高，且与气体交换障碍有相关性。

4 、HPS肺血管造影两型 Ⅰ型—弥漫性前毛细血管扩张:弥漫分布的蜘蛛样影像，弥漫分布的海绵状或污渍样影像，吸100%氧气可以使PaO 2 升高。Ⅱ型—断续的局部动脉畸形或交通支:孤立的蚯蚓状或团状影像，吸100%氧气对PaO2 无影响。

5 、CT表现 HPS患者胸部CT可显示肺远端血管扩张，有大量异常的末梢分支，可提示HPS的存在，但无特异性。胸部CT排除低氧血症的其他原因:肺气肿、肺纤维化等。薄层CT扫描显示HPS的肺段动脉直径与邻近支气管直径的比率明显大于无低氧血症的肝硬化患者。

6、胸部X线在HPS时表现无特异性立位时X线胸片可见到在两肺基底部显示间质性浸润，为血管扩张的阴影，平卧时消失，尚需与肺间质纤维化相鉴别。

诊断

肝肺综合征

1 、诊断条件符合下列条件的可以诊断为HPS：（1）急、慢性肝脏疾病，肝功能障碍不一定很明显；（2）没有原发性心肺疾病，X线胸片正常或有间质结节状阴影；（3）肺气体交换异常，有或无低氧血症，A-aPO 2 梯度大于15mmHg（2.0kPa）；（4）对比增强超声波心动扫描或（和）肺灌注扫描、肺血管造影存在肺血管扩张和（或）肺内血管短路；（5）直立位缺氧、气短、发绀，肺骨关节病。

2、诊断标准肝硬化基础上微发泡试验阳性直立位低氧血症（PaO 2 <70mmhg），即可诊断为hps。如肝硬化基础上微发泡试验阳性="">

症状

由于肝肺综合征是由原发性肝病引起的肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征，故其临床表现以原发肝病及肺部病变为主要临床特点。　　1.原发肝病：各种肝病均可发生肝肺综合征，但以慢性肝病最为常见，尤其是各种原因引起的肝硬化如隐源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化、坏死后肝硬化及胆汁性肝硬化等。多数病人(约占80%)以各种肝病的临床表现而就诊，而此时尚缺乏呼吸系统症状。其各种肝病的临床表现由于病因、病程及肝细胞功能损害程度及并发症不同而又有很大差别，其中最常见的临床表现有肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脾大、腹水、消化道出血、肝功能异常等，但与肝肺综合征之间并无明显相关性。部分临床上肝病相当稳定的患者也可出现肺功能进行性减退的临床表现。有资料显示如在慢性肝病、肝硬化患者出现蜘蛛痣则提示可能有肺血管床的异常改变。甚至有人认为具有蜘蛛痣体征者，全身及肺血管扩张明显，气体交换障碍严重，提示其可能为肺血管扩张的表皮标记。　　2.肺功能障碍：由于本病患者无原发性心肺疾病。多数(80%～90%)患者是在各种肝病的基础上逐渐出现呼吸系统表现，如发绀、呼吸困难、杵状指(趾)、直立性缺氧、仰卧呼吸(platypnea)等。其中，进行性呼吸困难是肝肺综合征最常见的肺部症状，Binay
等认为发绀是惟一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是本征最具特征性的表现。肺部检查一般无明显阳性体征。少数患者(约16%～20%)可在无各种肝病的临床表现时以运动性呼吸困难为主诉就诊，临床应予以重视，以防误诊。国内高志等曾报道2
例肝肺综合征患者以发绀、活动后心慌、气短为主诉就诊的病例，发现同时伴有肝硬化临床表现(如肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大、腹水)，利于本病诊断。如肝病患者同时合并其他肺部疾患(如慢支、肺气肿及肺炎、胸腔积液等)可与肝肺综合征同时并存，则可出现明显的呼吸道症状，应注意鉴别。有资料研究表明：肝肺综合征患者从最初出现呼吸困难到明确诊断平均需要2～7
年的时间，也有约18%的患者在肝病诊断明确时即已出现呼吸困难。　　(1)直立性缺氧(orthodeoxidation)：患者由仰卧位改为站立位时PaO2 降低C＞10%。　　(2)仰卧呼吸(platypnea)：患者由仰卧位改为站立位时出现心慌、胸闷、气短症状，患者回复仰卧位状态上述症状改善。据Krowka
报道，约80%～90%的肝肺综合征出现上述两项表现，是由于肝肺综合征患者肺部血管扩张主要分布于中、下肺野，当患者从仰卧位到站立位时，在重力的作用下，中下肺血流增加，加重了低氧血症引起的。虽然上述两项表现不是肝肺综合征所特有，但提示了患者肺内血管系统有明显异常。如各种肝病患者出现上述两项表现，应行进一步检查以便确认。

治疗措施

1 、一般治疗，包括治疗原发病，改善肝脏功能或延缓肝硬化的进程，减低门静脉压力，有可能减少肺内右向左分流。

2、吸氧及高压氧舱，适用于轻型、早期HPS患者，可以增加肺泡内氧浓度和压力，有助于氧弥散。

3、栓塞治疗适用于孤立的肺动静脉交通支的栓塞，即肺血管造影Ⅱ型的HPS患者。

4、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可改善HPS患者的氧合作用，PaO2 和肺泡动脉氧分压差均可明显改善，患者呼吸困难的症状好转。对等待原位肝脏移植的HPS患者，TIPS可降低围手术期病死率，提高手术安全性。

5、原位肝移植是HPS的根本性治疗方法。可逆转肺血管扩张。HPS合并的进行性低氧血症可作为肝移植的适应证。Kaspar等最近报道原位肝脏移植后患者的氧分压、氧饱和度及肺血管阻力均明显改善。

6、 HPS的药物治疗进展缓慢，疗效不满意。奥曲肽为强效的血管扩张神经肽抑制物，被认为可通过阻断神经肽、血管活性肽、抑制胰高血糖素等环节，减少HPS患者的肺内动静脉分流。烯丙哌三嗪能改善慢性阻塞性肺病的通气/血流比例，能使缺氧肺血管收缩，从而改善肺通气/血流比例。亚甲蓝临床应用可以增加肺血管阻力和体循环血管阻力，改善HPS患者的低氧血症和高动力循环。药物治疗均未得到公认。

预后

肝硬化患者出现HPS预后较差。因为HPS常使肝脏功能进行性恶化。从出现呼吸困难到确诊HPS的时间为（4.8±2.5）年，一旦出现呼吸困难，2.5年的病死率为41% 。尚缺乏有效的药物来控制HPS的发展，但随着人类对其发病机制认识深入，尤其是肺内血管扩张机制的阐明可以指导临床药物治疗方向和新型药物的开发（如特异性的NOS抑制剂），为HPS的治疗提供新途径。