每年，食管癌在世界范围内造成超过50万例的癌症相关死亡，其中鳞状细胞癌约占病例的85%。许多食管癌患者在诊断时已经进入晚期，无法进行手术切除，只能寻求药物治疗[1-2]。
然而，氟嘧啶加铂类药物，这一针对晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准化疗方案，在临床治疗中并没有得到令人满意的效果（患者中位生存期，<1年）。为此，科学家们也致力于寻找更有效的治疗方案[3-4]。
研究表明，在约50%的晚期ESCC患者中检测到肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-L1）的富集表达。同时，在既往治疗过的晚期ESCC患者中，相比单纯化疗，使用纳武利尤单抗治疗显著延长了患者的总生存期（OS）[5-6]。
为了进一步探索免疫检查点抑制剂在晚期ESCC患者治疗中的作用，近日，来自大阪大学医学研究所，复旦大学中山医院及解放军总医院第五医学中心等机构的研究人员开展了一项全球性的3期临床试验（CheckMate 648），结果表明，相比单纯化疗，纳武利尤单抗加化疗以及纳武利尤单抗加伊匹木单抗的双免治疗，能够提高ESCC患者的总体生存期[7]！
具体如何开展以及结果如何，让我们一起来看看吧！
论文首页截图
试验参与者的纳入标准为，患者年龄至少18岁，患有不可切除的、晚期、复发或转移性ESCC，未接受过治疗，并经病理切片证实为ESCC。最后，试验一共纳入了970例患者，其中680名来自亚洲国家，473名患者肿瘤细胞PD-L1的表达为1%或更高。
试验按照1:1:1的比例将970名患者分为3组，治疗方式分别为，纳武利尤单抗加化疗；纳武利尤单抗加伊匹木单抗以及单纯化疗，在每一分组中都有部分患者肿瘤细胞PD-L1的表达≥1%。同时，试验限制纳武利尤单抗或伊匹木单抗的最长治疗时间为2年。
结果表明，随访至少13个月后，肿瘤细胞PD-L1表达在1%及以上的患者中，纳武利尤单抗加化疗组患者的OS和无进展生存期（PFS）明显长于单纯化疗组的患者，中位OS分别为15.4个月和9.1个月（P<0.001），平均PFS分别为6.9个月和4.4个月（P=0.002）。
同时，纳武利尤单抗加化疗组的客观缓解率为53%，比单纯化疗组20%更高，并且纳武利尤单抗加化疗组患者的死亡风险比单纯化疗组低46%（P<0.001）。
纳武利尤单抗加化疗组和单纯化疗组
总体生存情况和无进展生存情况
当不区分患者PD-L1的表达情况时，在总体试验人群中，纳武利尤单抗加化疗组患者的OS也显著长于单纯化疗组患者，中位OS分别为13.2个月和10.7个月（P=0.002），但PFS没有显著差异。
总人群中，纳武利尤单抗加化疗组和单纯化疗组
总体生存情况和无进展生存情况
接下来，作者探索了双免治疗的效果，在肿瘤细胞PD-L1表达为1%及以上的患者中，相比单纯化疗组患者，纳武利尤单抗加伊匹木单抗组患者的OS明显延长，中位OS分别为13.7个月和9.1个月（P=0.001），并且该组患者的死亡风险降低了36%（P=0.001），但两组的PFS无明显差异。
同时，纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗组获得完全缓解的患者百分比是单纯化疗组的三倍多（18% vs 5%）。
在总体试验人群中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗组患者的OS也显著长于化疗组患者，平均OS分别为12.7个月和10.7个月（P=0.01）。此外，纳武利尤单抗加伊匹木单抗组完全缓解的患者比例几乎是化疗组的2倍（11% vs 6%）。
总人群中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗组和单纯化疗组的总体生存情况
在这项试验中，纳武利尤单抗加化疗的中位治疗时间为5.7个月，纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗组为2.8个月，单纯化疗组为3.4个月。其中，纳武利尤单抗加化疗组中与治疗相关的3级或4级不良事件发生率为47%，纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗组为32%，单纯化疗组为36%。治疗相关死亡的发生率在3个组中均为2%。
以上结果表明，在晚期ESCC患者的治疗中，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗的治疗方案显著延长了患者的总体生存期，在三种治疗方案中，纳武利尤单抗加化疗组客观缓解率最高，而纳武利尤单抗加伊匹木单抗组的中位反应持续时间最长。
试验表明，纳武利尤单抗具有作为晚期ESCC治疗一线用药的潜在价值，为临床治疗方案提供了新的思路，也为患者带来了不可忽视的临床受益。但在本试验中，纳武利尤单抗加化疗组不良事件发生率高于化疗组，纳武利尤单抗的用药安全仍值得进一步探索。
参考文献：
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660
[2] Arnold M, Ferlay J, van Berge Henegouwen MI, Soerjomataram I. Global burden of oesophageal and gastric cancer by histology and subsite in 2018. Gut. 2020;69(9):1564-1571. doi:10.1136/gutjnl-2020-321600
[3] Bleiberg H, Conroy T, Paillot B, et al. Randomised phase II study of cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) versus cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer. Eur J Cancer. 1997;33(8):1216-1220. doi:10.1016/s0959-8049(97)00088-9
[4] Moehler M, Maderer A, Thuss-Patience PC, et al. Cisplatin and 5-fluorouracil with or without epidermal growth factor receptor inhibition panitumumab for patients with non-resectable, advanced or metastatic oesophageal squamous cell cancer: a prospective, open-label, randomised phase III AIO/EORTC trial (POWER). Ann Oncol. 2020;31(2):228-235. doi:10.1016/j.annonc.2019.10.018
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[6] Salem ME, Puccini A, Xiu J, et al. Comparative Molecular Analyses of Esophageal Squamous Cell Carcinoma, Esophageal Adenocarcinoma, and Gastric Adenocarcinoma. Oncologist. 2018;23(11):1319-1327. doi:10.1634/theoncologist.2018-0143
[7] Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462. doi:10.1056/NEJMoa2111380
责任编辑｜张金旭
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