俗话说：“春乏秋困，夏盹冬眠。”
一言以蔽之：一年四季都会困。
为什么人总是会困，想睡觉？那势如排山倒海，让人难以抵挡的困意，究竟是从哪里来的？
昨天，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）徐敏和北京大学生命科学学院李毓龙领衔的团队在顶级期刊《科学》上发表的研究成果[1]，帮我们解开了部分谜团。
研究人员发现，基底前脑区的谷氨酸能神经元在激活的状态下，会释放睡眠诱导因子腺苷，随着腺苷的积累，我们感受到的睡眠压力就越大，直到被困意击倒。
如果破坏小鼠的谷氨酸能神经元，小鼠清醒的时间显著增加，经过睡眠剥夺之后，这些小鼠只需要增加相对较少的睡眠时长，就能快速清除睡眠压力。
这个研究让我们对调控睡眠稳态的神经机制有了进一步的认知，这一方面为探索睡眠障碍的治疗方法提供了重要参考，另一方面或许也能帮助“特困户”驱散困意。
▲ 论文截图
在人的一生中，大约有三分之一的时间是在睡眠中度过的。睡眠对人类的重要性可想而知。
至于人类为什么要睡觉，目前有两方面的解释。一方面是昼夜节律通过生物钟调控睡眠时间，另一方面是受睡眠压力调控的睡眠时间和清醒时间的平衡，即睡眠稳态。
睡眠稳态这件事情说起来挺简单。在我们醒来的时候，我们大脑中的神经会释放促进睡眠的物质，例如腺苷就是其中一种[2]；促进睡眠物质浓度的增加，就会形成有排山倒海之势的睡眠压力，促使咱们去睡觉。在我们睡觉的过程中，促进睡眠物质逐渐会被清除，睡眠压力逐渐减小，我们就又恢复清醒状态。
这个睡觉-清醒-睡觉的动态循环过程就是睡眠稳态。
不过，到目前为止，神经元活动调节腺苷释放的机制仍不为人知，这限制了我们对睡眠的深入了解。
▲ 图源Pixabay
这就是徐敏团队想要研究的问题。解决这个问题并不容易，因为要研究清楚这个问题，就得精确监测腺苷浓度的变化，但是现有的设备在时间的分辨率上很低，难以记录有可能转瞬即逝的腺苷浓度变化。
为了解决这个问题，李毓龙实验室开发了一种新型的遗传编码的腺苷探针，可以通过绿色荧光蛋白产生的荧光强度反应细胞外腺苷的量，响应速度达到毫秒级。
这套检测系统不仅时间分辨率高，而且灵敏性和特异性都非常高，还不影响细胞自身的生理学功能。
探针系统设计好之后，研究人员将这套系统搭载在腺相关病毒载体中，注射进小鼠的基底前脑区。然后将光纤植入小鼠的大脑，并使用光纤光度计测量荧光信号。
▲ 研究系统
基于这套设备，研究人员首先发现，与非快速眼动（NREM）睡眠期相比，小鼠在清醒的时候细胞外腺苷的水平明显较高，这个结果也与之前采用微透析法测量腺苷浓度变化的研究结果相一致[2]。
由于这套腺苷探针系统的时间分辨率较高，研究人员还观察到时长较短的快速眼动（REM）睡眠期腺苷浓度明显高于非快速眼动睡眠期和清醒时候。要知道，这是之前微透析法所无能为力的[2，3]。
在此期间，研究人员还观察到随着小鼠在清醒、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠之间转换，腺苷浓度也快速变化，这暗示腺苷浓度的变化与神经元的活动密切相关。
▲ 三种睡眠状态切换时腺苷的变化
那么神经元的活动与腺苷浓度的变化之间究竟有什么关系呢？
由于乙酰胆碱能神经元（ChAT）和谷氨酸能神经元（VGLUT2）在清醒和快速眼动睡眠期间都是高度活跃的，因此研究人员决定研究这两个神经元与腺苷浓度变化之间的相关性和因果关系。
结果这两类神经元的活性都与胞外腺苷浓度高度相关，并且神经活动总是提前于腺苷释放，乙酰胆碱能神经元提前24秒，谷氨酸能神经元提前41秒。
用光遗传学手段激活乙酰胆碱能神经元，会诱发细胞外腺苷轻微但显著增加；而激活谷氨酸能神经元，则会诱导细胞外腺苷大量增加，增加的水平远高于激活乙酰胆碱能神经元。
而选择性让小鼠的谷氨酸能神经元凋亡，也能导致胞外腺苷浓度的增加显著低于对照组。以上研究结果都表明：谷氨酸能神经元的激活应该是胞外腺苷浓度增加的主要原因。
▲ 谷氨酸能神经元对腺苷浓度的变化影响最大
既然如此，那么清除小鼠的谷氨酸能神经元是不是也会影响到小鼠的睡眠稳态呢？
为了解决上述问题，研究人员清除了小鼠基底前脑区的谷氨酸能神经元，并测量小鼠睡眠-清醒行为的变化。
结果与对照组小鼠相比，谷氨酸能神经元被破坏的小鼠清醒的时间显著增加。经过睡眠剥夺之后，虽然谷氨酸能神经元被破坏的小鼠和正常小鼠补偿性睡眠时间延长，但是谷氨酸能神经元被破坏的小鼠只需要增加相对较少的睡眠时长。
另外值得一提的是，剥夺睡眠之后，谷氨酸能神经元被破坏的小鼠在非快速眼动睡眠期间慢波活动（SWA）下降的更快，这说明破坏谷氨酸能神经元能让小鼠更快速地清除睡眠压力，获得更高的睡眠或清醒质量。
▲ 图源Pixabay
总的来说，这个研究表明，谷氨酸能神经元在介导清醒状态下睡眠压力的积累中发挥了重要作用，这有助于我们对睡眠有更深入的理解，在未来或许能帮助有睡眠障碍的人更好地睡觉。
不过我更期待的是，在这个研究的基础上能不能找到一种让我少睡觉还不困的办法。
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