肺癌是全球头号的癌症杀手。虽然肺癌和结直肠癌的确诊率近似，但死亡人数比结直肠癌（第二）、胃癌（第三）的死亡人数总和还要多。肺癌死亡率居高不下的主要原因是发现太晚。
早发现、早治疗是改善肺癌生存率的唯一途径，而筛查最有效的手段是定期做CT检查。
目前大部分随机对照研究均未能证实CT筛查可以降低肺癌相关死亡率。原因可能在于纳入人群太少以及随访时间短。就在去年，欧洲最大规模的肺癌筛查试验（NELSON），在《新英格兰医学杂志》上重磅发布了10年随访研究结果：定期进行低剂量CT筛查可以降低高危患者肺癌相关死亡率[1]。
然而，过度诊断、经济耗费以及尚未可知的风险收益比，依然是开展肺癌筛查的“拦路虎”。
近日，由意大利都灵大学Passiglia教授领衔的研究团队，在国际顶级期刊《临床肿瘤杂志》上发表了一项重要的荟萃分析成果[2]。
该研究表明，对有吸烟史的肺癌高风险人群进行CT筛查，可降低肺癌相关死亡率，且利大于弊，明确支持全球系统性实施肺癌筛查。
论文截图
此外， Passiglia教授也是参与制定意大利肿瘤医学协会（AIOM）肺癌指南的专家组成员之一。该研究将对欧洲乃至全球开展低剂量CT肺癌筛查产生重大影响。
在2011年，美国国家肺癌筛查试验（NLST）证实低剂量CT筛查可以降低肺癌高危人群的肺癌相关死亡率之后[3]。低剂量CT筛查作为肺癌的积极防治策略被众多指南推荐。
当然，CT筛查也存在各种问题，如假阳性、假阴性、过度诊断、辐射伤害等。故指南也推荐让患者参与到医生的医疗决策中，以充分了解CT筛查的好处、局限、已知和不确定的危害。
对有吸烟史的人群进行CT肺癌筛查，是否利大于弊一直存在争论。目前相关循证医学证据仍十分稀缺。该荟萃分析提供了最新的、可靠的证据，对全球循证指南的制定以及共享决策提供有力科学支撑。
Passiglia团队的成员在Cochrane（1992年至今），Embase（1974年至今）， MEDLINE（1946年至今）和ClinicalTrial.gov（2000年至今）检索了所有相关的临床研究。
研究流程
研究的纳入标准为：1、研究人群为有吸烟史的高危人群（吸烟至少15包/年（如每天1包、15年烟龄），戒烟时间少于15年）；2、比较CT肺癌筛查（CTLS）与未进行筛查（NS）或胸部X线检查（CXR）。
最终9项研究符合纳入标准，被纳入最终的荟萃分析中，其中6项试验是比较的CTLS与NS，另3项试验是比较的CTLS与CXR。
本研究的主要终点是肺癌相关死亡率。次要终点是全因死亡率、切除率、肿瘤早期诊断率、肿瘤晚期诊断率以及过度诊断率。
在纳入分析的9项临床研究中，一共包括88497名患者，其中31106人接受CTLS，57391接受NS或CXR。大部分纳入者为男性，女性比例在各个研究中的比例从29.5%（DESPICAN）到44.8%（DLCST）不等，意大利的DANTE研究未纳入女性。三项研究来自意大利，两项来自美国，荷兰、德国、丹麦和法国各一项。
所有研究中，各组间纳入人群的基线特征均非常均衡。
肺癌相关死亡率森林图
先来看看最受瞩目的肺癌相关死亡率的结果。
CTLS与总对照人群（NS和CXR）（RR，0.87；95% CI，0.78-0.98）、NS（RR，0.80；95% CI，0.69-0.92）相比肺癌相关死亡率均更低；CTLS与CXR（RR，0.95；95% CI，0.82-1.10）相比肺癌相关死亡率无差异。
也就是说，与不筛查和胸部X线检查相比，接受CT肺癌筛查的患者肺癌相关死亡率降低13%。
亚组分析结果显示，与不筛查相比，接受CT肺癌筛查的患者肺癌相关死亡率降低20%。与胸部X线检查相比，接受CT肺癌筛查的患者肺癌相关死亡率更低，不过没有达到统计学意义。由于仅纳入2项研究，该结果意义不大。
全因死亡率森林图
再来看看全因死亡率。
总体上， CTLS全因死亡率与总对照人群无差异（RR， 0.99；95% CI， 0.94-1.05）。亚组分析结果显示，CTLS全因死亡率与NS（RR，0.98；95% CI，0.90-1.07）、CXR （RR，1.04；95% CI，0.87-1.26）无差异。
尽管本研究纳入人数超过85000，但是大部分研究缺乏长期的随访，存在很多其他原因造成的死亡，试验人群限定为有吸烟史，均会对全因死亡率的评估造成偏倚。综上，尚没有优质的证据对于全因死亡率差异进行比较。
GRADE证据质量评级
研究人员还发现，与总对照人群相比，CTLS早期肿瘤诊断率增加（RR，2.42；95% CI，1.71-3.44）。每1000个参与者中被诊断为早期肺癌的人，CTLS比NS多16个，比CXR相比多11个。
CTLS晚期肿瘤诊断率与总对照人群相比减少（RR，0.75；95% CI，0.68 - 0.83）。每1000个参与者中被诊断为晚期肺癌的人，CTLS比NS少6个，比CXR相比多6个。
过度诊断森林图
最后，研究人员还考察了切除率和过度诊断率。结果发现，CTLS切除率与NS相比增加（RR，2.57；95% CI，1.76 -3.74）。每1000个参与者中接受手术切除肺癌的人，CTLS比NS多18个。
CTLS过度诊断率与总对照人群（30%；95% CI，6-55）、NS（38%；95% CI，14-63）相比增加；CTLS与CXR（4%；95% CI，-10-18）相比过度诊断率无差异。
也就是说，与不筛查和胸部X线检查相比，接受CT肺癌筛查的患者过度诊断率增加30%；与不筛查相比，接受CT肺癌筛查的患者过度诊断率增加38%。
不难看出，本研究中，CT肺癌筛查明确的、最有价值的效益是可以降低约20%的肺癌相关死亡率，然而筛查增加的约38%的过度诊断率也掀起广泛争议。
但值得注意的是，因为纳入研究的方法学和随访时长存在较高的异质性，使合并估算存在偏倚，可能导致对过度诊断率的高估，本研究中过度诊断率的证据可信度低。
近期，两项最大规模的随机试验，欧盟的NELSON和美国的NLST结果公布，表明过度诊断率是严重依赖于随访时长的，随着随访时间增加过度诊断率明显下降[1,4]。此外，意大利多中心肺癌检测试验（MILD）10年随访研究结果显示，延长CT筛查随访时长超过5年以上，可以进一步增强筛查的诊断性能[5]。
所以积极的CT随访作为一种有效的策略，可以降低对增长缓慢的肺结节（过度诊断的肺腺癌占大多数）进行不必要手术的几率。另一方面，过度诊断乃至过度治疗，也是因为目前对于这些早癌的认识不足，无法对其发展进行预判，难以对各种危险分级的患者进行个体化治疗。目前，需要认识到过度诊断的存在，并进一步开展大规模、高质量的临床前瞻性试验，以优化筛查策略，使筛查的风险收益比达到最大。
基于以上研究结果，Passiglia认为，每年对有吸烟史的人群进行CT肺癌筛查可以明确降低肺癌相关死亡率，同时也增加了过度诊断的风险。当然，由于目前研究方法的局限，有可能高估了过度诊断的风险，他们依然支持在全球广泛推广肺癌筛查。
参考文献：
[1].de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, et al. Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503-513. doi:10.1056/NEJMoa1911793
[2].Passiglia F, Cinquini M, Bertolaccini L, et al. Benefits and Harms of Lung Cancer Screening by Chest Computed Tomography: A Systematic Review and Meta-Analysis [published online ahead of print, 2021 Jun 2]. J Clin Oncol. 2021;JCO2002574. doi:10.1200/JCO.20.02574
[3].National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. doi:10.1056/NEJMoa1102873
[4].National Lung Screening Trial Research Team. Lung Cancer Incidence and Mortality with Extended Follow-up in the National Lung Screening Trial. J Thorac Oncol. 2019;14(10):1732-1742. doi:10.1016/j.jtho.2019.05.044
[5].Pastorino U, Silva M, Sestini S, et al. Prolonged lung cancer screening reduced 10-year mortality in the MILD trial: new confirmation of lung cancer screening efficacy. Ann Oncol. 2019;30(10):1672. doi:10.1093/annonc/mdz169
[6].Pinsky PF, Church TR, Izmirlian G, Kramer BS. The National Lung Screening Trial: results stratified by demographics, smoking history, and lung cancer histology. Cancer. 2013;119(22):3976-3983. doi:10.1002/cncr.28326
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