肾众肝愈 | 肝硬化患者急/慢性肾损伤的早期诊断与预防

失代偿期肝硬化临床表现为腹水、食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症，5年生存率仅为14%~35%。近年来发现，肝硬化患者急性肾损伤是肝硬化进展的先兆，特别是I型肝肾综合征是失代偿期肝硬化患者死亡的主要原因。因此，早期诊断、预防肝硬化急性肾功能损伤，可能是改善肝硬化患者预后的重要措施之一。

一、流行病学

肝硬化基础上的肾损伤在临床上可分为急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）和慢加急性肾病（acute-on-chronic kidney disease，AOCKD），AOCKD指在原有CKD的基础上叠加AKI。AKI是肝硬化严重的并发症之一，其最新定义见表1。

表1. 肝硬化患者不同类型肾损伤的诊断标准

Ⅰ型肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是一种特殊类型的AKI，Ⅱ型HRS属于慢性肾病的特殊类型，有学者提出将已有器质性肾病患者发生AKI定义为Ⅲ型 HRS。肾前性急性肾损伤和I型HRS是肝硬化患者AKI的主要临床类型。肾毒性药物（氨基糖甙类抗生素及非甾体类抗炎药等）、感染及大量利尿药物是AKI的重要诱因。

与I型HRS进展迅速相比，Ⅱ型HRS的特点是缓慢渐进的过程。Ⅱ型 HRS常发生于肝硬化顽固性腹水患者，预后较差。关于Ⅱ型HRS是一个单纯功能性或潜在可逆性慢行肾病，还是由于不同病因导致的潜在慢性肾脏病变，目前仍有很大争论。多数学者建议采用美国肾病/透析临床实践指南推荐的标准诊断，肝硬化基础上CKD包括血容量不足引起的Ⅱ型HRS、HCV/HBV 相关的肾小球肾炎、糖尿病肾病、IgA肾病及其他免疫性肾病等。

各种原因导致的肝硬化均可引起肾损害，多伴发肝硬化性肾小球肾炎（cirrhotic glomerulonephritis）或肝硬化性肾小球硬化症（cirrhotic glomerulosclerosis），发生率为2.8%~25%，失代偿期肝硬化患者1年内HRS发生率为18%，5年内高达39%，伴CKD的肝硬化患者可能更易发生肾损伤急性恶化。

肝硬化患者急性肾损伤的发生率仍不完全清楚。西班牙Fagundes等随访375例失代偿期肝硬化患者发现：AKI发生率为47%（177 / 375 ），其中60%入院时发生，20%在住院1周内发生。

二、发病机制

肝硬化患者的急性肾损伤的发生机制不完全清楚。肾前性AKI可以因低血容量和败血症而加重。尽管肾前性AKI和急性肾小管坏死可发生于肝硬化的任何阶段，HRS基本上发生在晚期肝功能不全和/或难治性腹水。肾前性AKI和HRS存在相同的发病机制即肾血流量显著减少，而HRS肾血流量减少是继发于肾血管收缩。在正常情况下，肾小球滤液及小分子蛋白质95%可通过肾小管重吸收，而肝硬化患者由于抗利尿激素（ADH）和醛固酮水平增加，肾小管重吸收进一步增强，导致肾小球-肾小管功能失衡。如果肾血流量减少持续存在，肾前性AKI和HRS可能最终导致急性肾小管坏死。当HRS患者发生急性肾小管坏死，由于管球反馈和反射性入球小动脉血管进一步收缩，导致肾血流量进一步显著减少，导致肾小球和肾间质不可逆纤维化。因此，晚期HRS存在器质性肾损伤。

多数肝硬化患者有慢性肾损伤的疾病或合并症，见表2。约有60%的肝硬化患者存在糖耐量受损，其中1/3患者为显性糖尿病。因此，糖尿病肾病是肝硬化肾损伤常见的原因。肝硬化患者肾脏病理表现为肾小球基质纤维化，基底膜增厚，间质细胞增生，毛细血管壁增厚，肾小球硬化。对一组肝移植患者进行肾穿刺活检，发现均存在肾小球损害，其中肾小球硬化最多见。

表2. 肝硬化患者急性和慢性肾损伤的主要原因

三、早期诊断

肝硬化患者急性肾损伤的病因鉴别很重要，因为自然病程和进展至终末期肾脏病（ESRD）的时间是不同的。晚期肝硬化患者可能有多个因素导致肾损伤，而不是单一因素。1996年曾提出HRS诊断标准，对扩容缺乏应答是其中心要素。肝硬化患者的“功能性”急性肝功能衰竭常见诱因是脓毒败血症或血容量不足。因此，2007年HRS诊断标准进行了修订，排除脓毒败血症或血容量不足所致AKI。

常规尿检测在肝硬化患者急性肾损伤的原因鉴别中价值是有限的，可能因水钠潴留、利尿药物使用和扩容而存在偏差。由于肝硬化凝血功能障碍，肾活检在肝硬化AKI患者中很少应用。血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）是估计肾小球滤过率（GFR）的内源性标志物，检测简便，是临床常用的肾功能评价指标，但受肌肉重量、蛋白摄入、肾小球分泌等多种因素的影响，不能准确地评估肾功能。失代偿的肝硬化患者即使肾功能显著异常，血清肌酐仍可能在实验室正常范围内，往往低估了肾功能损害的程度，而血清肌酐作为HRS的诊断标准，可能漏诊一些早期AKI患者。多种尿微量蛋白及尿NAG（N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶）可以肝硬化患者AKI的早期诊断，值得临床进一步研究。胱抑素C是一种非糖基碱性蛋白，体内有核细胞均能稳定地产生，其分子量小，可从肾小球自由滤过，然后由近曲小管细胞几乎完全重吸收并迅速分解代谢，其血中浓度不受炎症、发热、肿瘤等病理因素的影响，认为是一种理想的反映GFR的内源性标志物，是目前评价肝硬化患者急性肾损伤较灵敏的指标，可作为肝硬化患者AKI的首选指标。

四、预防

肝硬化患者发生AKI严重影响其预后，应加强对该疾病的预防。首先，重视预防和消除诱发AKI的因素如感染(自发性细菌性腹膜炎、肺炎、泌尿道感染)、消化道出血、电解质紊乱、放腹水时未扩容、过度利尿等。其次，避免使用肾毒性药物（如氨基甙类抗生素、非甾体类抗炎药）。第三，避免使用扩血管药(硝酸盐、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂)，防止平均动脉压小于85mmHg以维持正常的肾小球滤过率。

总之，肝硬化患者急慢性肾损伤临床并不少见，其临床分类仍存在争论，尿微量蛋白及血清胱抑素C可能是早期诊断AKI的敏感指标。重视肝硬化患者AKI诱因的防治，可能是降低肝硬化病死率的又一关键策略。

专家介绍

丁惠国

首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心主任、主任医师、教授、博士研究生导师，首都医科大学消化病系副主任。北京市高层次卫生人才消化内科学科带头人、北京市医院管理局感染消化内科重点专业及“登峰”人才培养团队负责人。

现兼任中国研究型医院学会肝病专业委员会副主任委员兼秘书长，北京医学会肝病专业、消化内镜专业常务委员兼秘书，中华肝病学会肝纤维化/肝硬化学组、脂肪肝学组、药物性肝损伤学组及中华消化学会肝胆病学组等学会委员。

作为课题负责人，先后承担国家十二五重大专项、国家自然基金、北京市自然基金、国家科技攻关计划及北京市科委等课题。作为主要完成人获国家科学技术进步二等奖、中华医学科技奖二等奖及北京市科技进步一等奖等。

（来源：《国际肝病》编辑部）