放射性125I粒子植入治疗胰腺癌中国
专家共识（2017年版）
中国医师协会放射性粒子植入技术专家委员会
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会
【通信作者】：盖保东 张福君
【引用本文】中国医师协会放射性粒子植入技术专家委员会，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会。放射性125I粒子植入治疗胰腺癌中国专家共识(2017年版)[J].中华内分泌外科杂志，2018,12：(1)：445-449.
中国是胰腺癌高发区域（本共识所指胰腺癌是指起源于胰腺导管上皮的恶性肿瘤，包括导管腺癌、腺鳞癌、胶样癌等），发病率整体呈上升趋势．>65岁老年人的胰腺癌发病率已达到高发国家水平，1998年至2007年统计资料显示城市男性粗发病率每年以1.86%的比例上升，女性粗发病率每年上升2.1%;20世纪70年代，死于胰腺癌的病例相对少见，第一次全国死因回顾抽样调查没有单列，20世纪90年代第二次死因回顾抽样调查居各类癌症死亡第10位，而2004至2005年全国第三次死因回顾抽样调查结果显示：胰腺癌死亡已跃居各类癌症死亡的第7位[1-4]。2013年，美国45220人被确诊为胰腺癌，死亡大约有38460人，胰腺癌死亡居肿瘤第4位[5]。2002年欧盟统计胰腺癌病死率也得到了类似结果，居恶性肿瘤的第4位[6]。
胰腺癌是恶性程度极高的消化系肿瘤，患者的1年生存率仍低于25%．可手术切除者的5年生存率也不超过5%，局部进展期和伴转移的胰腺癌患者中位生存时间分别为6-10个月和3-6个月，Ⅱ~Ⅳ期胰头癌手术切除率几乎为0，5年生存率也几乎为0。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会统计1990年至2000年8省2市14家三级甲等医院2340例胰腺癌患者临床流行病调查资料，结果显示：根治性手术切除比例为20.9%．中位生存时间为17.1个月：姑息性手术比例为45.8%．中位生存时间为9.0个月：探查手术比例为10.3%，中位生存时间为4.5个月：未手术占23.0%，中位生存时间为3.0个月[7]。2000年至2011年上海地区收治的2061例胰腺癌患者中根治性手术治疗1657例，术后中位生存时间为19.6个月，姑息性手术治疗271例，术后中位生存时间为7.2个月[8]虽然手术术式经过不断地改进，但胰腺癌手术后中位生存期和5年生存率在过去20年中并无明显变化。胰腺癌起病隐蔽．81.6%患者就诊时已属于晚期，根治性手术难以彻底切除肿瘤；胰腺癌生物学行为活跃、恶性度高，局部治疗风险大、并发症多，且近年来患者群体年龄明显上升，因此胰腺癌的治疗成为临床难点[8]。为了提高胰腺癌患者的生存和生活质量，放射性粒子肿瘤内植入近距离放射治疗
胰腺癌的方法首先应用于无法手术切除的胰腺癌患者[9]，疗效确切，随后国内学者在放射性粒子植入方式、引导方式、剂量计算、手术适应症等方面进行了大量的临床和基础研究，取得众多的科研成果。日前国内各个医疗中心应用放射性粒子治疗胰腺癌的治疗流程不尽相同，难以达到同质化，严重影响疗效。为使采用放射性粒子治疗的胰腺癌患者获益最大化，中国医师协会放射性粒子植入技术专家委员会及中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会组织多学科相关专家参与制定了“放射性125I粒子植入治疗胰腺癌中国专家共识”，为临床实践提供参考。鉴于国内外相关研究的飞速发展，本共识如有疏漏在所难免，希望相关专业人士多提宝贵意见，为日后版本修订提供有力依据。
1 准入及相关要求
放射性粒子肿瘤内植入近距离放射治疗技术的实施对从业人员、场地、病房、医院、质量控制、辐射防护等均有相关要求。
放射性粒子植入从业人员、场地及医疗机构相关要求和指标解读参考[10-12]。
放射性粒子植入治疗技术临床应用质量控制指标参考[10]、[13]。
放射性粒子病房辐射防护管理标准参考[14]。
2适应证和禁忌证
放射性125I粒子植入治疗胰腺癌适应症：①预计生存期>3个月，不能手术切除者；②胰腺癌转移灶及局部转移淋巴结；③不愿意和（或）因其他伴随疾病不能接受根治性手术者；④胰腺肿瘤切除术中残留病灶和（或）瘤床位置；⑤预计生存期小于3个月，为缓解持续性上腹及腰背部疼痛可慎重选择本治疗[15-16]。对于原发肿瘤最大径>6.0 cm者应慎重选择本治疗[17]。放射性125I粒子植入治疗胰腺癌禁忌症：①有证据证明肿瘤已广泛转移者；②严重出血倾向，肿瘤伴发急性胰腺炎、腹膜炎、大量腹水者；③恶液质，不能承受放射性125I粒子植入手术者。
放射性粒子植入治疗胰腺癌在国内较国外应用广泛，目前临床疗效观察数据统计，放射性粒子植入可应用于各期胰腺癌[18]，均取得较好治疗效果，甚至好于根治性手术疗效，但专家组建议对于术前评估可手术切除的胰腺癌应采取手术切除治疗为主。
国内部分学者建议在胰腺癌的亚病灶区域和淋巴回流途径上植入粒子，同时主张在做胃一肠、胆一肠旁路手术时于胰腺癌瘤体及瘤旁组织和淋巴回流途径种植粒子[19]。目前尚无证据表明预防性使用放射性粒子植入肿瘤转移淋巴回流途径可提高患者的生存和生活质量，且胰腺癌淋巴引流和转移途径复杂，因此在淋巴回流途径种植粒子的操作盲目，专家组不建议采取预防性粒子植入操作。上述结论源于外科行胰腺癌根治性手术中清除淋巴结范围历时30余年的变迁，即由“扩大淋巴结清扫阶段”到“扩大淋巴结清扫疗效验证阶段”至“淋巴结清扫范围共识达成阶段”[20-22]。对于影像学诊断考虑淋巴结局部转移和局部转移灶，由于目前影像学诊断率较高[23]，因此专家组建议可一期植入放射性粒子治疗。
3术前明确胰腺肿物的病理诊断
胰腺癌NCCN指南2017年V1版要求影像学评估可手术切除的胰腺癌患者行超声内镜检查，目的是明确肿瘤侵犯的初始部位，同时如有临床指征行超声内镜细针穿刺抽吸活检以明确病理诊断，对于转移性病变也要求活检确诊，但NC—CN也反复强调对于可切除或交界性可切除病变而言无需在手术前获得病理诊断[24]。
放射性粒子植入是不可逆的手术操作，既放射性粒子植入后很难将其取出．同时也没有方法使放射性粒子的活度人为的迅速下降，因此术前明确胰腺肿物的病理诊断显得尤为重要，可避免不必要的误诊和误治：同时确切的病理诊断为后续的辅助治疗，尤其是化疗提供治疗依据。专家组认为在放射性粒子植入前应明确胰腺肿块的病理诊断。
获取胰腺肿块组织标本的方法建议采用超声内镜细针穿刺活检。与超声或CT引导经皮穿刺活检比较，超声内镜细针穿刺活检的穿刺路径比其他经皮穿刺路径短，透过胃后壁或十二指肠壁穿刺，直接到达肿瘤位置，因此针道转移的比例也较低，操作的安全性较高[25-27]：对于转移病灶建议采用超声或CT引导经皮穿刺活检。对于无超声内镜穿刺活检条件的医院建议采用超声或CT引导经皮穿刺胰腺肿物活检。
4植入放射性粒子方法及影像学引导方式的选择
植入放射性粒子的主要方法包括：超声引导术中粒子植入、影像学引导下经皮穿刺粒子植入和超声内镜引导粒子植入等。植入方法的选择主要取决于患者胰腺肿瘤的位置及与周围脏器的比邻关系、脉管系统侵犯程度、操作人员对不同引导方式的熟悉程度，仪器设备等。对于术前评估胰腺肿瘤可切除或交界性可切除病例，若术中探查肿瘤难以切除或不能完整切除者可采取术中粒子植入的方法，影像学应采用术中超声引导，所选用的超声探头应尽量小巧，否则影响粒子植入精度：对于需做胃一肠道、胆道一肠道旁路手术的病例也可在术中植入粒子[28]。对于术前判断无法手术切除肿瘤的病例，应采取影像学引导下经皮穿刺粒子植入或超声内镜引导粒子植入[29]。
应用何种影像学引导方式植入粒子主要取决于医院现有仪器设备及操作人员对不同影像学引导方式的熟悉程度。目前粒子植入的影像学引导方式主要包括：超声、CT、核磁共振等，不同的引导方式各有优势和缺陷（表1）[30-31]。
专家组建议：术者应根据肿瘤的具体情况选择操作熟练的影像学引导方式植入粒子。
随着粒子植入技术的发展，CT引导下3D打印模板辅助穿刺技术的使用使粒子植入变得更为精准，能较好的遵从术前TPS计划，有效的缩短手术时间：对于位置固定、浅表的肿瘤使用3D打印模板辅助穿刺可较好的完成手术[32]。但是3D打印模板辅助的粒子植入存在诸多问题有待解决[33-35]：①模板复位困难：②运动器官不易操作：③在较长的模板制作过程中肿瘤本身可生长变大或因其他辅助治疗而变小，进而需改变之前制定的治疗计划，而模板不能术中改变治疗计划：（④对于位置较深的肿瘤由于穿刺路径较远，针道容易产生偏移，副损伤可能性随之加大；⑤价格较高等。
胰腺癌位置较深，解剖位置特殊，周围组织器官随呼吸和心跳活动度大，生长迅速，肿瘤周围的脉管系统（血管、淋巴管、胆管、胰管）复杂，上述诸多因素影响了3D打印模板的应用。因此CT引导下使用3D打印模板辅助胰腺癌粒子植入具有一定的局限性，专家组建议慎重采用[36]。
5治疗剂量
放射治疗越来越多应用于局部进展期胰腺癌（包括辅助治疗），放射治疗的最大合适剂量至今没有达成明确共识。NC-CN胰腺癌2017．V2版认为以吉西他滨或5-FU为基础的放疗作为一种辅助疗法是可选择的治疗。手术切除肿瘤后辅助放射治疗剂量推荐45-54 Gv，未能切除肿瘤的放射治疗剂量由2015版的50-60Cv降低为现在的45-54G y[37]。我国胰腺癌常规外放疗标准剂量为60Gy/10周[38]，接近正常组织最大耐受剂量，但远低于胰腺癌放射治疗肿瘤消退剂量。
放射性粒子组织间植入治疗胰腺癌日前尚未有明确的最佳推荐治疗剂量。临床上推荐的肿瘤匹配周边剂量(MPD)为80-145 Cy，根治性治疗MPD为145Gy[39-41]。Perez等[9]报道其最小周边剂量为136.6 Gy，均超过NCCN指南推荐外放疗剂量，有利于胰腺癌的治疗。
6术前准备[42]
6.1心理准备
胰腺癌多为晚期患者，患者及家属心理刺激较大，呈现焦虑、恐惧、压抑等心态，放射粒子植入治疗是一较新技术，加重了患者及家属的心理负担．针对患者及家属的顾虑应向其详细说明本疗法的治疗原理、操作过程、优势、术后防护、辅助治疗、随访等诊疗过程，使患者及家属以积极的心态接受治疗。
6.2 一般状态准备
胰腺瘤患者出现梗阻性黄疸比例较高，因此对黄疸时间长，肝功能较差的患者术前经皮肝穿胆道引流是必要的，协同药物保肝治疗，短时间内可恢复肝功能至可承受麻醉、手术水平[43]。梗阻性黄疸常常出现维生素K3缺乏，患者凝血因子缺乏，手术过程中易出血，因此术前应给予补充。其他术前准备同普通外科手术术前常规准备。
非开放式手术术前3灭应用肠道消炎药，术前24 h禁食水，行胃肠减压，并应用抑制胃酸药物及抑制胰酶分泌药物，术前6-12 h清洁肠道，手术前30 min静脉注射抗生素一次。
6.3 术前治疗计划
手术前根据影像学检查结果评价肿瘤，手术切除肿瘤可能性较小的病例均根据影像学资料进行三维立体数字化影像重建，根据胰腺肿瘤病灶大小、位置及与周围正常组织间的关系，精确制定、绘制出立体图标、等剂量曲线，同时给出临床需要的放射源的初始剂量率、施源器进针坐标和深度指示，并打印出治疗计划表格，术前治疗计划是手术过程中的操作指南。
7放射性粒子植入
7.1 开放式手术
开放式手术包括：胆一肠吻合旁路手术加放射性粒子植入术：胆一肠吻合旁路手术+胃一肠吻合旁路手术+放射性粒子植入术：剖腹探查放射性粒子植入术：肿瘤床或肿瘤残余病灶放射性粒子植入术。
探查过程与传统手术相同，判断无法手术切除胰腺肿瘤时，若术前有梗阻性黄疸，可行胆肠吻合旁路手术加放射性粒子植入术，如果发现肿瘤侵犯胃流出道、十二指肠，预计消化道短期内可能出现梗阻和（或）已经有上消化道梗阻的可行胆肠吻合旁路手术+胃肠吻合旁路手术+放射性粒子植入术。胰腺肿瘤可姑息切除，但有少部分肿瘤残余，可在肿瘤床及肿瘤残余病灶内植入放射性粒子。放射性粒子不仅植入胰腺原发肿瘤，周围的转移灶，肿大淋巴结也需植入治疗。手术操作顺序为：腹腔探查显露肿瘤，显露、横向剪断总胆管，远端缝闭，近端缝合支持线待用，若行胃肠吻合旁路手术，行胃肠吻合。Roux-en-v空肠袢准备，空肠一空肠横轴半周侧侧吻合，空肠空肠壁之间缝合使成Y型，超声引导肿瘤及周围病灶植入放射性粒子，之后行胆管空肠吻合。放射性粒子植入穿刺区域涂抹少量医用胶，冉以可吸收止血纱布包裹肿瘤穿刺面，防止胰瘘发生。胰腺肿瘤周围、胆肠吻合口周围常规放置引流管。若胰腺肿瘤可姑息切除，但有少部分肿瘤残余，应先行肿瘤床及肿瘤残余病灶内放射性粒子植入，之后做消化道重建，消化道重建尽量使用吻合器操作以减少手术时间。
开放式手术行放射性粒子植入手术推荐使用术中超声，超声探头越小越便于操作，术中超声可明确肿瘤的侵犯范围、位置、与重要血管和脏器的关系，同时可探查到术前难以发现的转移肿瘤，在穿刺过程中术中超声可实时观察穿刺针的位置，防止误穿大血管、胰管。
与经皮穿刺放射性粒子植入术比，开放式手术创伤较大，患者恢复慢，如果条件允许尽量采用非开放式手术完成粒子植入，2者疗效无显著差异[44]。
7.2非开放式手术
非开放式手术包括：经皮穿刺放射性粒子植入术：经皮穿刺放射性粒子植入+胆道支架手术：超声内镜引导粒子植入术。
放置胆道支架应在植入放射性粒子之前，放置胆道支架后观察患者黄疸消退情况，定期复查肝功能，决定下一步治疗时间。
不论在超声或CT引导下行经皮穿刺放射性粒子植入，手术中生命体征监测是十分必要的，应有专人观察监护指标，有问题及时处理。由于许多非开放粒子植入手术是在CT室或超声室完成，CT室或超声室一般没有吸氧管道、抢救设备及药物等，因此临床医生应准备相关物品以备不时之需。
经皮穿刺放射性粒子植入术可在局麻下进行，如果条件允许最好采用连续硬膜外麻醉或全身麻醉，患者在麻醉状态下有利于提高穿刺精度，进而提高粒子植入精度。经皮穿刺过程中应仔细观察穿刺路径上的血管、胆管和胰管的走行，避免误伤：经皮穿刺过程中是无法进行手法止血和处理胰瘘、胆瘘的，因此操作应比开腹手术更加仔细。胰腺的解剖位置深在，胰腺肿瘤经常有一部分位于胃大弯侧后方，为了达到术前治疗计划要求，穿刺路径常常需通过胃壁，术前检查预计穿过胃壁的病例手术前应给于抑制胃肠蠕动药物及解痉药物，以期减少胃肠蠕动，利于手术操作。
不论在超声或CT引导下行放射性粒子植入应在手术中即刻完成术后治疗质量验证，验证有问题时立即根据治疗计划系统的指示进行补种粒子，避免冉次操作增加患者的心理和经济负担。
8术后处理
开放式手术术后处理除需必要的术后防护外同传统手术。术后短期内在患者一般状态允许的情况下复查CT，作术后质量验证，若发现存在粒子分布不均，局部剂量不足等情况可及时补种或辅助加用外照射。
非开放手术术后24 h内应密切观察患者生命体征及自觉症状，术后第1天复查腹部超声或CT．可及时发现穿刺区是否有出血及积液，若有积液可作诊断性穿刺，必要时可放置引流管引流并对症治疗。
穿刺路径未经过胃肠道的非开放手术术后应持续给予胃肠减压、禁食水、全胃肠外营养、抑制胰酶分泌药物72 h，之后若患者胃肠道功能恢复，饮食可由清流食逐渐过渡到普食。穿刺路径经过胃肠道的非开放手术术后还应加用抑制胃酸分泌药物，禁食水时间可适当延长至5-7 d。
9不良反应及并发症[45]
9.1 与穿刺操作有关的并发症
胰瘘是穿刺过程中损伤胰管所致，若引流管引流液或腹水中淀粉酶浓度大于血清淀粉酶浓度3倍以上，引流量每日>50 ml，并表现出腹膜刺激征和（或）进行性腹痛和（或）经影像学证实可诊断胰瘘存在[46]。发现并证实有胰瘘存在后应及时引流胰液，同时使用抑制胰酶分泌药物，多可治愈。穿刺过程中避免损伤主胰管是防止胰瘘的最有效手段[42,47]。
少量出血(<50>
胃肠道穿孔、急性胰腺炎、乳糜瘘、感染等并发症临床少见，经对症治疗后一般均可治愈：若病情持续加重应请外科医生协助诊断和治疗。
粒子迁徙至肝脏、肺，系穿刺植入粒子时粒子误入门静脉和下腔静脉系统所致，临床未观察到因此而产牛的肝肺功能损害，无需特殊处理[48]。
9.2与放射性粒子放出的γ射线有关的并发症
腹胀、恶心、呕吐、食欲减退、甚至胃瘫等胃肠道症状，与传统胰腺癌胆道旁路手术比较症状重，持续时间长，其原因为：放射性粒子植入区域距胃、十二指肠及胆肠吻合口较近，可引起胃、十二指肠、小肠放射性炎症，使用胃肠动力药物及胃肠道黏膜保护剂治疗症状可在短期内缓解[49]。
术后出现腹水应首先做常规检查以明确是否有胰瘘存在，否定胰瘘诊断后可给予充分营养支持及生长抑素治疗，腹水多可逐渐吸收。胰腺癌粒子植入术后发生腹水的原因考虑为：①营养状况差，低蛋白腹水：②粒子对肿瘤组织的放射性损伤产生腹水；③为了充分显露肿瘤，分离肿瘤周围组织时损伤较小的淋巴管；④粒子植入区域距离门静脉较近，肿瘤组织出现放射性水肿后压迫门静脉，使门静脉系统回流不畅，引起短暂的门静脉高压，产生腹水[45]。
10辅助治疗
多学科综合治疗是肿瘤的近代治疗模式，专家组建议采用患者的收益率较高的以吉西他滨为主的化疗模式[50]。吉西他滨1000 mg/m2超过30 min静脉注射，每周1次，连续使用3周，休息1周。连续给药3周期被认为是标准的化疗方法，若患者一般状态较好可选用氟嘧啶和奥沙利铂治疗口[51]。
11复查及随访
放射性粒子植入治疗后患者应在术后1、2、4个月来院复查，行胰腺CT和CA19-9检查以了解治疗效果，明确患者是否有局部肿瘤进展、复发、转移等情况，之后的2年内每3-6个月复查1次。
12疗效评估注
不同国家、地区胰腺癌的生物学行为不尽相同，我国胰腺癌患者发病年龄较国外明显年轻，平均为57.1岁，男女比为1.9:1，因此与传统治疗方法比较，明确我国应用放射性粒子治疗胰腺癌患者的疗效尤为重要。检索国内已经发表的相关文献，统计应用放射性粒子治疗胰腺癌患者的中位牛存期或生存率及调查患者术后的生活质量，并与传统治疗方法比较可确切了解本治疗的可行性。
12.1 文献检索
选择中国知网CNKI数据库，检索时间为1994年至2016年，检索词分别为“胰腺癌+粒子”、“胰腺癌+125”、“胰腺癌+碘”、“胰腺癌+籽源”，检索到的论文共计170篇，同一治疗组发表的不同类型论文（如临床分析与护理体会）筛选后保留一组统计数据，去除综述性及基础实验性文章，经筛选得到临床报道类论文72篇，总结其发表的数据。
12.2对比数据
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会2004年回顾性分析1990年至2000年8省2市14家三级甲等医院诊治的2340例胰腺癌患者临床流行病调查资料，其中根治性切除489例(20.9%)，包括标准的Whipple术、保留幽门胰十二指肠切除术或胰体尾癌切除术，中位生存时间为17.1个月：姑息性手术1071例(45.8%)，包括胆肠旁路、胃空肠吻合术和内脏神经酒精封闭术等，中位生存时间为9.0个月：探查手术242例(10.3%)中位生存时间为4.5个月；未手术538例(23.0%)，中位生存时间为3.0个月。
在全部有TNM分期的病例中I期和Ⅱ期的患者有18.4%（311例），而Ⅲ期和Ⅳ期的患者则占81.6%（1381例）。可手术切除病例按NCCN评价手术切除可能性分析为Ⅱ期病例以下489例，中位生存时间为17.1个月。Ⅲ期以上病例包括：姑息性手术1071例，中位生存时间为9.0个月；探查手术242例，中位生存时间为4.5个月，（其中未手术组538例，考虑为临床终末期病例，未统计在内），平均中位生存期为8.17月。
12.3放射性粒子植入治疗胰腺癌对患者生存期的影响
72篇相关论文报道病例1099例，其中35篇有明确随访结果并统计生存期。这35篇论文报道了541例患者，TNM分期为I期24例、Ⅱ期127例、Ⅲ期291例、Ⅳ期99例。其余37篇论文中的558例病例均为Ⅲ期以上，未作详细描述。统计患者做放射性粒子治疗的中位生存期为：I期、Ⅱ期19.2月，Ⅲ期以上患者12.8月，均超过传统治疗方法。王要轩等人报道的31例行胰十二指肠切除+腹膜后放射性粒子植入治疗胰头癌，中为生存期达29个月，显著超过其20例单纯胰十二指肠切除对照组（14个月）。
12.4放射性粒子植入治疗胰腺癌疼痛的疗效
72篇相关论文报道的1099例患者中，676例出现上腹部及腰背部疼痛，经放射性粒子治疗后615例疼痛不同程度缓解，总有效率91.0%，显著高于其他治疗方法。
注：本节涉及文献约170篇，未在参考文献中列出。
执笔：盖保东（吉林大学第三医院）
参加共识撰写的专家（按汉语拼音排序）：盖保东（吉林大学第三医院）；高飞（中山大学附属肿瘤医院）；郭金和（东南大学附属中大医院）；胡效坤（青岛大学附属医院）；黄学全（第三军医大学西南医院）；雷光焰（陕西省肿瘤医院）；李成立（山东大学附属山东省医学影像学研究所）；李茂全（同济大学介入血管研究所／同济大学附属第十人民医院介入血管外科）；李玉亮（山东大学第二医院）；林征宇（福建医科大学附属第一医院）；陆骊工（珠海市人民医院）；牛立志（广州复大肿瘤医院）；滕皋军（东南大学附属中大医院）；王娟（河北省人民医院）；王俊杰（北京大学第三医院）；王若雨（大连大学附属中山医院）；王忠敏（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；向华（湖南省人民医院）；张福君（中山大学附属肿瘤医院）；张建国（北京大学口腔医院）；张杰（北京大学口腔医院）
参考文献略
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