丙型肝炎是全球面临的公共卫生问题，全球丙肝患者人数庞大，丙肝相关的肝癌和死亡率急剧上升。世界卫生组织（WHO）于2016年5月提出到2030年消除包括丙型肝炎在内的病毒性肝炎所带来的公共卫生负担的目标。为实现这一目标，要求90%的丙型肝炎病毒（HCV）感染者获得诊断以及80%确诊的患者接受治疗。随着泛基因型直接抗病毒药（DAA）的上市，2018年WHO更新的《慢性HCV感染患者的管理和治疗指南》建议简化丙肝医疗服务实施模式，推荐采用泛基因型DAA方案治疗所有HCV RNA阳性患者，助力实现2030年消除丙肝这一目标。
01
WHO《慢性HCV感染患者的管理和治疗指南》更新历程
据WHO估计，2015年全球有7100万人感染HCV，399,000人死于HCV感染引起的肝硬化或肝细胞癌。2014年以前，HCV的治疗主要基于以干扰素为主的方案，这类方案存在治愈率较低、疗程长且不良反应大的不足。DAA药物的上市为慢丙肝的治疗带来了新突破。2014年WHO发布的第一版《丙肝筛查、护理和治疗指南》中，对慢丙肝治疗的推荐虽然仍以干扰素为主，但已开始推荐DAA方案。
此后有多个非泛基因型DAA药物研制成功并陆续上市，WHO于2016年再次更新了《慢性HCV病毒感染患者的筛查、护理和治疗指南》，推荐根据基因型、肝硬化状态和药物间相互作用（DDI）等多方面因素，选择特定基因型的抗病毒治疗方案，强调优先治疗那些可能获得最大获益的个体以及能够减少HCV传播的人群。
2016年以后，安全、高效、短疗程DAA药物的广泛应用，支持对所有患者采用DAA治疗的策略；泛基因型DAA药物的上市，减少了用基因分型指导治疗决策的需求；DAA方案价格大幅降低使其得以在多个中低收入国家快速推广。这些进展使慢丙肝的治疗人群、治疗时机和治疗方案发生了变化，WHO在2018年7月更新了《慢性HCV感染患者的管理和治疗指南》，建议简化医疗服务实施模式，采用泛基因型DAA方案治疗所有慢丙肝患者。
02
遵循2018WHO指南，采用“3T”策略实现丙肝防控
全球慢性HCV患者人数庞大、疾病负担沉重，在全球感染HCV的7100万患者中，有1400万人（20%）被诊断，其中仅有110万（7.4%）接受抗病毒治疗。并且，HCV基因型分布极为复杂，基因型检测费用昂贵且有些检测结果不够准确；80%的慢丙肝患者存在合并用药，DAA与某些合并用药存在DDI；一些DAA方案的选择需要考虑肝脏病变程度等。
为消除危害公共健康的丙型肝炎及其带来的疾病负担，2018WHO指南建议从国家层面使用覆盖检测、管理、治疗过程的简单且标准化的方案，推荐采用泛基因型DAA方案治疗所有HCV RNA阳性患者。遵循2018WHO指南，在丙肝防控中应用“3T”（Treat all，全员治疗；Test simple，检测简单；Treat simple，治疗简单）策略具有重要的现实意义，有助于将丙肝相关医疗服务扩大到非专科医生中，改善医疗可及性，实现全员治疗，助力实现2030年消除包括丙型肝炎在内的病毒性肝炎所带来的疾病负担这一目标。
全员治疗（Treat all）：2018指南推荐，不论疾病分期如何，为所有诊断为HCV感染、12岁或12岁以上的患者（孕妇除外）提供治疗。所有HCV RNA阳性者，包括基因1-6型、混合型、未知型，肝纤维化0-4期的所有患者，各种难治患者包括合并HIV在内的人群，只要有治疗意愿、无治疗禁忌症，均应接受抗病毒治疗。
在全球范围内，全员治疗对所有HCV感染者均可带来获益：采用DAA治疗所有HCV感染者可获得高持续病毒学应答（SVR）率，高SVR率可降低肝病死亡率和HCC发生风险、减轻患者的肝外表现；治疗所有HCV感染者，不按风险分层或年龄段或疾病分期划分优先次序治疗可适度降低HCV传播风险，有可能预防更多的肝脏相关疾病如肝硬化等。治疗所有HCV感染者需要简化临床决策和患者管理，采用具有成本效益，能够促进公共卫生策略实施的方案。一项对医护人员开展的可行性调查显示，几乎所有医护人员都认为全员治疗是可行和可取的。到2017年底，70%以上的中低收入国家和几乎所有高收入国家都采用了治疗全部HCV感染者的政策。
检测简单（Test simple）：2018指南建议简化服务实施模式，推荐从国家层面使用覆盖检测、管理和治疗过程的简单且标准化的方案。
简化检测的推荐主要包括：
· 采用泛基因型DAA方案治疗，避免在治疗开始前检测基因型。
· 采用氨基转移酶/血小板比指数(APRI)或肝纤维化四项(FIB-4)等非侵入性方法评估肝纤维化状态，以了解有无肝硬化。
· 由于HCV感染者对DAA药物耐受良好，只有轻微的不良反应，2018WHO指南建议简化监测的时间点，采用不含利巴韦林的DAA方案治疗时，推荐仅在基线和治疗结束后12周时监测药物的不良反应。
· 由于DAA药物的SVR率高，WHO指南推荐仅在治疗前和治疗结束后12周时检测HCV RNA水平以评估治疗应答情况等。
总之，简化治疗过程中的检测项目及次数，有助于采用泛基因型DAA方案治疗全部患者，可降低治疗成本，增加治疗依从性。
0３
遵循2018WHO指南，采用“3P”原则选择治疗方案
泛基因型时代，遵循2018WHO 指南，基于“3P”用药原则选择DAA方案，能够简化从检测、管理和治疗整个过程的医疗服务模式，有助于实现“3T”治疗策略。“3P原则”指选择符合泛基因型（Pan-genotypic）、无论肝硬化与否（Pan-fibrotic）以及不含蛋白酶抑制剂（PI-free）三项原则的药物治疗慢丙肝。
泛基因型（Pan-genotypic）： 2018指南推荐使用泛基因型DAA方案治疗18岁及18岁以上的慢性HCV感染患者。泛基因型方案是指对6种HCV主要基因型的SVR率>85%的DAA方案。WHO基于142项临床研究的结果，评估了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的各种DAA方案的安全性和有效性，最终推荐的泛基因型方案包括：
对于无肝硬化的成人患者：推荐索磷布韦/维帕他韦或索磷布韦/达拉他韦治疗12周，或Glecaprevir/pibrentasvir治疗8周。
对于伴代偿期肝硬化的成人患者：推荐索磷布韦/维帕他韦或Glecaprevir/pibrentasvir治疗12周，或索磷布韦/达拉他韦治疗24周。
使用泛基因型方案，在初始治疗评估中无需检测基因分型，能够简化药品采购和供应链，降低医疗成本，并可改善目前得不到治疗患者的医疗可及性、减少确诊后的失访。医护人员高度认可实现HCV感染治愈的重要性，表示优先考虑采用简易的患者管理方案；患者考虑的最重要因素是治愈的可能性和无不良事件，泛基因型方案对于患者也具有较高的接受度。
无论肝硬化与否（Pan-fibrotic）：2018指南沿用2016指南的推荐，建议采用非侵入性方法评估肝纤维化状态，以了解患者有无肝硬化，并推荐了采用APRI及FIB-4确定有无明显纤维化及肝硬化的切点值，及这些切点值的敏感性及特异性。这些信息有助于临床医生基于有无肝硬化来确定泛基因型方案的治疗疗程。
索磷布韦/达拉他韦与glecaprevir/pibrentasvir的治疗疗程取决于有无肝硬化：
索磷布韦/达拉他韦：用于无肝硬化人群的疗程为12周，用于代偿期肝硬化患者为12周或24周。
Glecaprevir/pibrentasvir：用于无肝硬化患者的疗程为8周，用于代偿期肝硬化患者需延长至12周，用于代偿期肝硬化患者需要频繁监测肝功能。
索磷布韦/维帕他韦：用于无肝硬化和代偿期肝硬化患者均为12周，采用该方案治疗前无需考虑患者有无肝硬化或肝纤维化程度。
不含蛋白酶抑制剂（PI-free）：蛋白酶抑制剂（PI）通过抑制有机阴离子转运蛋白1B1/1B3的活性导致间接胆红素升高，通过抑制P糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白的作用导致直接胆红素升高，最终可能会造成肝细胞损伤和高胆红素血症。2018WHO指南禁止泛基因型NS3/4A蛋白酶抑制剂/NS5A抑制剂——Glecaprevir/Pibrentasvir用于失代偿期肝硬化患者，认为不含PI方案如索磷布韦/维帕他韦用于失代偿期肝硬化患者的疗效良好。不含PI的方案无肝细胞损伤风险，可用于各种功能状态的患者。
主要参考文献：
1.WHO Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection.http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/
2. Global Hepatitis Report, 2017.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/zh/
3.Griffin LTM,Dissertations Theses-Gradworks,2012.
4. EASL.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018;Journal of Hepatology 2018.
（来源：丙肝在线）
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