文章来源：《介入放射学杂志》，2019,28：232-236
作者：李亚华，段旭华，韩新巍，任建庄，李 臻，陈鹏飞
原发性肝癌发病隐匿，发现时就已失去外科手术的机会，而以TACE为主的介入治疗是目前公认的非手术治疗肝癌的最常用方法之一［1］。TACE术后引起的缺血和化疗药物中毒性损伤易引起慢性肝细胞损伤、肝纤维化、肝硬化，这已成为多次TACE术后重要并发症［2］。载药微球具有加载化疗药物、缓慢释放药物、提高局部药物浓度、降低全身血药浓度等优势，可以对肿瘤持续杀伤，已取得良好的临床疗效［3］。随着三氧化二砷（ATO）在临床上的应用，多项研究证实了其在肝癌中的抗瘤效果［4- 6］。为更好发挥ATO与载药栓塞微球特性，本研究采用ATO与国产CalliSpheres载药栓塞微球（CalliSpheres Bead，CB）（CBATO）结合应用于TACE术中，现将治疗BCLC B期原发性肝癌患者13例报道如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2017年1—9月于我科治疗的13例使用ATO载药微球TACE肝癌患者的病例资料和影像学检查。13例患者中男11例，女2例，年龄为26～87岁，中位年龄58岁。其中10例患乙型病毒性肝炎，9例患者存在肝硬化，4例经病理结果证实为肝细胞肝癌，9例经两种影像学检查及AFP化验结果诊断为原发性肝癌。BCLC分级均为B期；Child- Pugh A级11例，B级2例。肿瘤大小在32 mm ×40 mm～138 mm×119 mm，无肝外转移，无门脉、腔静脉或胆管癌栓（表1）。
1.2 方法
1.2.1 载药微球制备 5%葡萄糖6 mL溶解ATO 60 mg抽入10 mL注射器，制备10mg/mL ATO溶液。选取粒径300～500 μm聚乙烯醇栓塞微球（CalliSpheres，苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司）1瓶（1 g），用20 mL注射器抽出并竖直放置2～3 min直至微球沉降，弃去上清液。使用三通将载有微球的20 mL注射器与载有ATO的10 mL注射器相连，两注射器重复推拉，进入20 mL注射器内，摇匀并垂直放置，使微球吸附ATO 45 min，排出上清液，根据前期体外释药实验证实1瓶×1 g装300～500 μm CalliSpheres载药微球共荷载ATO约15 mg；1 ∶ 1加入对比剂备用。
1.2.2 TACE手术 与传统TACE治疗方法相同，采用微导管插管至肿瘤供养动脉，给予CBATO栓塞，直至肿瘤染色消失，若载药微球使用完毕，仍有肿瘤染色，则追加粒径300～500 μm栓塞微球（EmboSpheres， Merit Medical，South Jordan，USA），直至血流接近停滞。拔出鞘管，加压包扎。术后给予保肝、止痛、止吐、抑酸等对症支持治疗。
1.2.3 观察指标 术后反应主要观察恶心、呕吐、腹痛，并根据CINV、VAS做出相应分级和评分。记录治疗前后的CT或MR检查结果，根据改良实体瘤疗效评价标准［7］（mRECIST）进行评估：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、疾病进展（PD）。疾病缓解率为CR+PR，疾病控制率为CR+PR+SD。实验室检查结果主要有丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、白细胞（WBC）、红细胞（RBC）和血小板（PLT）等。
1.3 统计学方法
所有数据使用SPSS 21统计软件分析。计量资料采用Kolmogorov- Smirmov法检验正态性，符合正态分布采用均数±标准差（ｘ±ｓ）表示，采用独立样本t检验；配对的计量资料比较采用配对t检验。P＜0.05认为差异存在统计学意义。
2 结果
本组病例严格按照巴塞罗那分期（BCLC）进行纳入，所有13例患者初次治疗时均符合BCLC 分期中的B期，推荐行TACE治疗。截止2018年4月，13例患者随访时间9～15个月，中位随访时间为11个月。1例患者联合MWA治疗，无患者使用靶向药物治疗。13例患者行3～7次TACE治疗，12例AFP ≥200 μg/L患者，自术前（11 870.85±2 397.60） ng/mL降为术后9个月（1 115.20±769.14） ng/mL（图1）。术后各随访期疗效见表2。
术前与术后5 d实验室检查对比发现，ALT、AST于术后5 d增高，较术前差异有统计学意义（P＜0.05）；ALB术后5 d轻度降低，差异无统计学意义（P＞0.05）；WBC、PLT轻度升高，差异无统计学意义。术后1、3个月ALT较术前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），而AST的变化差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6、9个月ALT与AST的变化与术前相比差异无统计学意义（P＞0.05）。术后ALB的变化与术前相比差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后1个月WBC、RBC、PLT较前轻度降低，差异无统计学意义（P＞0.05），术后3个月WBC、PLT较术前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），RBC较术前降低，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6、9个月RBC、WBC、PLT较术前降低，差异无统计学意义（P＞0.05）（图2）。除术后5 d肝功能Child- Pugh 得分较前升高差异有显著统计学意义外，其余变化差异无统计学意义（表 3）。
术后不良反应主要表现为胃肠道反应、发热、腹痛不适。化疗所致的恶心呕吐（CINV）分级0级3例，I级6例，Ⅱ级3例，Ⅲ级1例；疼痛VAS评分＞4的患者2例（表4）。给予对症处理后均好转。术后所有患者均无严重不良反应。
3 讨论
ATO通过上调磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）使细胞停滞G2/M期，直接损伤肝癌细胞DNA以及阻断血管因子的形成，进而抑制肝癌细胞的生长［8- 9］。Zhao等［10］采用低浓度ATO治疗裸鼠肝癌模型，发现ATO具有抑制肝癌转移的能力，主要方式为下调MMP- 2和上调nm23- MI。Xu等［11］发现ATO能导致肝癌细胞的坏死，并且能抑制肿瘤细胞的增殖而无显著的肝肾功能的损害。ATO被认为通过抑制MMP- 9表达，进而调节细胞间的黏附和抑制肿瘤血管的生成，从而达到抑制肿瘤细胞侵袭转移作用［12］。
ATO单药全身化疗治疗中晚期肝癌总缓解率10.7%～20％，并且对于肝功能、肾功能影响较小，骨髓抑制不明显，目前SFDA已经批准ATO用于肝癌的治疗。郭换珍等［13］通过静脉滴注ATO治疗晚期原发性肝癌26例，有效率为19.2%。因为全身化疗中使用的ATO在治疗剂量和中毒剂量之间的界限不清，在抑制肿瘤生长的同时可导致严重的不良反应。研究证实长期使用ATO，砷剂可在体内蓄积，易发生致畸、致突变作用［14］。
与其他化疗药物一样，混合ATO碘化油乳剂能明显降低血药峰值浓度，并能选择性分布于肝癌病灶内，达到靶向治疗肝癌的目的。然而以ATO或其他化疗药物与碘化油乳剂组成TACE治疗直径5 cm以上的HCC，不能有效控制肿瘤生长，需多次TACE治疗，反复使用的大剂量化疗药物与碘化油，不仅能加重肝硬化程度，而且增加患者肝功能衰竭及上消化道出血风险，使TACE仅能作为姑息治疗而受到应用限制［15］。
载药栓塞微球通过离子基团的相互作用以及吸附功能将药物加载，并具有极好的可变弹性和良好的生物相容性，其用于原发性肝癌及转移性肝癌的治疗，已取得较为良好的效果［16］。无论是外周血药峰值浓度（Cmax）还是曲线下面积（AUC），载药微球栓塞均显著低于阿霉素碘油乳剂栓塞［17］。载阿霉素微球的DEB- TACE和传统的TACE 对肝癌治疗结果比较，DEB- TACE在安全性和有效性方面明显优于TACE。疾病进展时间方面，DEB- TACE 组也显著的好于TACE 组，其中接受DEB- TACE 治疗的中期HCC显著的表现出更好的治疗效应［18］。此外，微球的直径越小越能达到肿瘤供养动脉末梢，其缓释的化疗药物能达到更好的细胞毒性，肿瘤组织的坏死缺血就会越明显［19］。相比较于碘化油，微球能携带更大浓度的药物，并且能缓慢进行药物释放，达到提高局部药物浓度的效果。多项研究证实接受DEB- TACE的患者1年和2年生存率高于接受cTACE的患者，且安全性更高［20］。刘金等［21］应用国产CalliSpheres载药微球治疗原发性肝癌12例取得了较好的初步效果，术后3个月和6个月的疾病缓解率分别为75%和66.7%，疾病控制率为91.7%和83.3%。
本研究将ATO与国产CalliSpheres载药微球联合应用，从而达到CBATO于栓塞部位缓慢释放持续作用的效果，使ATO在肿瘤内环境中持续发挥其抗肿瘤及抑制肿瘤转移特性。13例肝癌患者在疾病控制率、疾病缓解率与样本量相当的刘金等［21］的阿霉素载药微球研究结果相似。在术后随访中，本组患者肝功能变化不大，未造成明显的肝功能损伤。虽然WBC、RBC、PLT整体表现出较前下降的状态，但仍处于正常水平范围内，未造成显著的骨髓造血系统的影响。除发生轻微相同cTACE的并发症之外，随访过程中亦未发生严重并发症。所以，ATO与国产CalliSpheres载药微球联合应用治疗原发性肝癌安全可行。
与ATO碘化油乳剂栓塞肿瘤血管相比，CBATO能更彻底栓塞肿瘤血管，载药微球在局部又达到缓慢释放ATO、持续作用于肿瘤细胞的效果。TACE术中应用CBATO安全性高、近期临床疗效好，对于ATO能否在治疗过程中抑制肿瘤转移，尚需入组更多患者观察其中远期远期疗效。
参考文献（略）
（收稿日期：２０１8-０5-1０）
（本文编辑：俞瑞纲）
联系客服
