大家早安，抗肿瘤免疫与免疫药物是近年来肿瘤治疗的热点，特别是2018年的诺贝尔医学奖由美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）共同获得该奖，为表彰其在肿瘤免疫领域做出的贡献，更是为肿瘤免疫治疗又加了一把火。
作为已经大学毕业近25年的介入医生，我个人对免疫治疗的理解和知识储备都是相当贫乏了，为了能与我们的同行和努力学习的病友们无障碍交流，我必须去补一补肿瘤免疫的课，所以，从今天开始，我计划在最近的一段时间内多学习一些肿瘤免疫相关重点文章。
癌症特异性的基因和细胞改变为免疫系统提供了产生T细胞应答的方法，可以识别并清除癌细胞。然而，T细胞清除癌症只是癌症免疫循环中的一个步骤，它在识别非自身和预防自身免疫之间实现了微妙的平衡。包括PD-L1在内的癌细胞T细胞抑制信号的发现促进了一种新的癌症免疫疗法的发展，该疗法特异性地阻碍免疫效应抑制，重新活化并可能扩展先前存在的抗癌免疫应答。肿瘤微环境中抑制因子的存在可以解释先前基于免疫的疗法观察到的有限活性，以及为什么这些疗法与影响免疫循环中其他步骤的药物联合可能更有效。新出现的临床数据表明，癌症免疫治疗可能成为癌症临床治疗的关键部分。癌症免疫疗法的发展已经达到癌症治疗史上的重要转折点（Mellman等人，2011年综述）。，一直有报道采用多种不同药物治疗各种人类癌症持久的单独免疫治疗反应（Hamid等，2013a; Herbst等，2013; Hodi等，2010; Topalian等，2012b）， 提供一个令人信服的论点，即癌症免疫疗法在黑素瘤以外的一系列适应症中是有效的，而黑素瘤通常被认为是非典型免疫原性的疾病（Jacobs等，2012）。除了治疗效果令人鼓舞，许多癌症免疫疗法方法报告期安全性比传统化疗或靶向治疗（即以癌基因为中心）的更温和，更易于控制。癌症的特征在于不同数量的基因改变的累积和正常细胞调节过程的丧失（Tian等，2011）。人们早就知道这些事件会导致产生新抗原，分化抗原或癌症睾丸抗原的表达，从而导致与癌细胞表面主要组织相容性I类（MHCI）分子结合的肽的表达，从而区别于正常细胞。从Boon及其同事的工作，我们已经知道这些癌症特异性肽-MHC复合物可被癌症患者自发产生的CD8 + T细胞识别（Boon等，1994）。然而，即使发生T细胞反应，它们也很少提供保护性免疫，也不能动员它们来为治疗提供基石。正如通过对小鼠癌症的分析所证明的，表达T细胞靶标的癌细胞的持续缺失（免疫编辑）可以使癌症进化以避免攻击（Dunn等人，2002）。尽管有这些发现，最近人类癌症的结果已经证明，克服淋巴器官（检查点）和肿瘤床（免疫抑制功能）中T细胞反应的负调节因子可能解释许多患者的免疫保护失败（Mullard，2013）。肿瘤微环境中的许多因子可以调节现有的活化抗肿瘤T细胞免疫应答，充当免疫变阻器或“免疫抑制剂”。这类分子，包括PD-L1：PD-1（Chen等人，2012; Topalian等，2012a综述）强调癌症中的免疫反应反映了一系列精确调节的事件，这些事件可能不是单独地，而是作为一个群体出现。现在的挑战是利用这种新的理解来开发新药并实施临床治疗策略。本期杂志中的每篇文章均涉及免疫反应如何控制或操纵以增强抗肿瘤免疫的关键方面（Galon等，2013; Kalos和June，2013; Motz和Coukos，2013; Palucka和Banchereau，2013; van den Boorn和Hartmann，2013; Zitvogel等，2013）。在这里，我们将整合这些信息，并考虑如何最好地用于临床开发。对于导致有效杀死癌细胞的抗肿瘤免疫应答，必须启动一系列逐步事件，并允许持续和迭代扩展。我们将这些步骤称为癌症免疫循环（图1）。在第一步中，肿瘤发生产生的新抗原释放，并被树突细胞（DC）捕获用于处理（步骤1）。为了使这一步骤产生抗肿瘤T细胞反应，必须伴随特定免疫信号，以免诱导对肿瘤抗原的外周耐受。此类免疫原性信号可包括促炎细胞因子和由死亡肿瘤细胞或肠道微生物群释放的因子（图2，表1）。接下来，树突状细胞向T细胞呈现MHCI和MHCII分子上捕获的抗原（步骤2），导致针对被视为外源或中央耐受不完全的癌症特异性抗原（步骤3）的效应性T细胞反应的启动和激活。在此阶段确定免疫应答的性质，其中效应性T细胞与调节性T细胞的比例的平衡是最终结果的关键。最后，激活的效应性T细胞（步骤4）传递并浸润肿瘤床（步骤5），特别是通过T细胞受体（TCR）与MHCI结合的同源抗原之间的相互作用识别并结合癌细胞（步骤6），并杀死靶癌细胞（步骤7）。杀死癌细胞释放额外的肿瘤相关抗原（再次进行步骤1），以增加后续循环中反应的广度和深度。在癌症患者中，癌症免疫循环不能达到最佳效果。可能无法检测到肿瘤抗原，DC和T细胞可能将抗原视为自身而不是外源因此产生调节性T细胞反应而不是效应反应，T细胞可能无法定植到肿瘤，可能被抑制浸润肿瘤，或（大多数重要的是）肿瘤微环境中的因子可能抑制产生的那些效应细胞（由Motz和Coukos评论，2013）。对癌症免疫的产生是可以自我扩增的循环过程，导致免疫刺激因子的累积，原则上应该扩增和扩展T细胞应答。该循环还特征性地显示了导致免疫调节反馈机制的抑制因子，其可以阻止免疫发展或限制免疫反应。该循环可以分为七个主要步骤，从癌细胞释放抗原开始，最后杀死癌细胞。上面描述了每个步骤，其中涉及主要细胞类型和列出的活性产生的解剖学位置。缩写如下：APC，抗原呈递细胞; CTL，细胞毒性T淋巴细胞。癌症免疫疗法的目标是启动或重新启动癌症免疫的自我维持循环，使其能够扩增和增殖，但不能产生无限制的自身免疫反应。因此，必须仔细计划癌症免疫疗法以克服负反馈机制。虽然检查点和抑制剂存在于反对持续扩增的每个步骤中并且可以抑制或阻止抗肿瘤免疫应答，但是最有效的方法是选择性地针对特定患者的限速步骤。活化整个周期可以提供抗肿瘤活性，但可能对正常细胞和组织造成不必要的损害。最近的许多临床结果表明，常见的限速步骤是免疫抑制功能，即在肿瘤微环境中发生的免疫抑制（Predina等，2013; Wang等，2013）。Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1–10.希望对大家有所帮助
（苏州大学附属第二医院介入科 靳勇 编译）
译者简介：
国务院政府特殊津贴专家、苏州大学附属第二医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会常委、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗
5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗
6.痔疮的介入微创治疗
7.创伤性淋巴瘘的介入治疗
门诊时间：周二上午 周四上午
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