最新统计显示，结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均位居全部恶性肿瘤的第五位。其中，远处转移是结直肠癌预后较差的主要原因。肝脏是结直肠癌最常见的转移器官。20%-25%的病人在初始诊断时即发现肝转移，而大约有50%的结直肠癌患者在疾病进展的过程中也会出现肝转移。未经治疗的结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRLM) 中位生存期不足8个月。
△结直肠癌发病率及死亡率
均位居全部恶性肿瘤的第五位
目前CRLM的治疗以争取手术切除为目的。由外科医生、肿瘤科医生、有专业肝胆科经验的诊断和介入放射科医生、分子病理医生以及临床护理专家组成的多学科综合治疗协作组（MDT），通过增加潜在根治性肝切除的患者数目，提高肝转移灶切除率、改善患者生存。
△TED医学动画：大肠癌是如何形成的？
一、CRLM（结直肠癌肝转移）的分类
寡转移性肝转移与广泛性肝转移：寡转移是指肿瘤转移过程中的一种中间状态，它是介于局限性原发瘤和广泛性转移瘤之间、生物侵袭性较温和的阶段，在该阶段中，原发肿瘤只引起少数局部的继发性转移瘤，一般数目≤5个。不符合寡转移的肝转移状态即为广泛性转移。寡转移代表潜在可治愈的状态，治疗关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗预防进一步的远处转移。寡转移瘤的治疗目的是达到治愈意向的无瘤状态（NED），治疗核心是全身治疗有效的基础上强调局部治疗，而广泛性转移瘤则更注重以全身治疗为主，主要目标是疾病控制。
对于CRLM患者，其疾病进展复杂多变，但是对于是否可以手术方面来讲，CRLM患者可大致分为3组：1.初始可切除病灶；2.“转化”治疗后可能转变为可切除病灶,即潜在可切除病灶；3.不可切除的肝转移病灶。
二、初始可切除肝转移的治疗策略
1. 初始可切除的转移瘤的判断标准
目前对于初始可切除转移瘤的判断标准是：（1）在外科技术方面可切除，即所有的病灶达到R0切除，且手术后残余的正常肝体积>30%~40%。具体为:a.手术后残肝门静脉和肝动脉的血液供应和胆管引流均正常，肿瘤未累及肝左、肝右、肝中3支静脉起码有1支或以上的静脉。b.肿瘤在技术方面可以完全切除，即R0切除。c.同时性转移原发灶能达到R0切除。（2）肿瘤学因素：a.肝转移瘤数目并没有绝对的限制，但数目较多时必须局限分布，或至少有2~3个肝段以上（S1除外）没有肿瘤分布。b.无肝外转移灶，或肝外转移灶局限且可以手术R0切除。（3）患者机体及经济状况，即患者的心肺肝肾骨髓等要能满足手术要求，且经济条件能提供医疗所需的支持。
2.围手术期的治疗
2.1直接手术患者，术后进行辅助化疗
当符合以下标准时：小于2cm的单个肝转移瘤；无围手术期化疗指征；无手术禁忌症；原发灶容易切除或已经切除。这些患者应该直接手术，且在术后接受辅助化疗。而对于3~5cm的单个肝转移瘤，则需要由MDT讨论决定。对于同时性肝转移患者，根据手术的复杂程度、术野暴露、患者的伴发病以及术者经验等不同可对肝转移病灶和原发灶行根治性的同期切除或分期切除。推荐术后辅助化疗6个月（FOLFOX6 12疗程或CapeOx 8疗程），但目前尚无循证医学证据。此外，不推荐辅助治疗中加用靶向药物，也不推荐含伊立替康的方案作为辅助化疗方案。
2.2围手术期化疗
符合以下任何一项：转移灶>3个；最大径≥5cm；原发灶切除时间与转移瘤出现时间<12个月； CEA升高（>200ng/ml）；原发灶伴有淋巴结转移。这些患者推荐FOLFOX6或CapeOx化疗方案；若患者原发病灶辅助化疗结束后外周神经毒性未完全缓解或者12个月内出现肝转移，可考虑使用FOLFIRI方案（但目前尚无循证医学证据）；暂不推荐使用靶向药物。
术前新辅助疗程一般不超过2~3个月，要注意避免出现影像学CR。此外，要注意控制化疗引起的不良反应（血液毒性、非血液毒性如肝脏损伤）。术后的辅助化疗推荐使用新辅助化疗时的有效方案。围手术期化疗总疗程为6个月（双周方案12疗程，3周方案8疗程）。若术前新辅助化疗过程中出现新发病灶或肝脏肿瘤增大时，在临床中，患者如果不能接受继续化疗，可考虑手术切除，但要与患者及家属沟通可能带来的预后不良等情况。但推荐暂不考虑肝脏切除，推荐更换化疗方案，获得肿瘤控制后再手术。
目前对于初始可切除的结直肠癌肝转移患者的手术与化疗最佳顺序仍然存在争议，一种治疗模式是应用围手术期化疗（新辅助化疗+术后辅助化疗），另一种是先行肝切除术，术后再进行辅助治疗。目前更倾向于选择前者，后者适用于肝转移瘤孤立且大小<2cm。
2.3新辅助放化疗
新辅助治疗的优点是可以及早的治疗微小转移灶，判断肿瘤对化疗的反应，对早期进展患者避免过度局部治疗；缺点则是有可能会错过手术机会的“窗口期”，可能因为肿瘤早期进展，也可能因为化疗获得完全缓解而使手术切除范围的确定变得困难。为了限制化疗毒副作用对患者的影响,新辅助化疗的疗程一般限于2~3个月,因此在新辅助化疗过程中需要对肿瘤进行频繁的评估,寻找最佳的手术时机。临床分期T3-4和（或）N（+）的局部进展期直肠癌，符合MRI测量肿瘤浸润系膜深度>5cm或CRM（+）时，推荐进行新辅助放化疗。新辅助放疗选用3D-CRT或IMRT技术，分次剂量1.8-2.0Gy，总剂量45~50Gy，或5Gy*5次，总量25Gy的方式，在化疗间歇期间进行。放疗期间同步化疗方案则采用以氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的化疗或参加临床研究。
3.原发灶与转移瘤的切除时序
一般来说，在结直肠癌确诊后6个月以后发生肝转移，属于异时性结直肠癌肝转移；结直肠癌确诊后6个月以内的为同时性结直肠癌肝转移。其中，异时性结直肠癌肝转移的治疗主要针对肝转移瘤治疗，比较简单，而同时性的结直肠癌肝转移的治疗则较为复杂。异时性肝转移瘤的原发灶已经手术切除，对于可切除的肝转移瘤，其治疗方法包括手术切除肝转移灶，并根据肿瘤和既往化疗情况，选择围术期化疗。对于初始不可切除的肝转移瘤，可进行转化治疗，并密切观察评估，一旦评估肿瘤可以切除尽快进行手术。
对于同时性结直肠癌肝转移的手术治疗方案包括同期切除，原发肿瘤优先及肝转移瘤优先。经典的方案是原发肿瘤优先的分期治疗，即先切除原发肿瘤，继而全身化疗，然后切除肝转移瘤。对于原发肿瘤不严重，但肝转移瘤进展迅速的患者，因为影响患者生存质量的主要因素是转移瘤，所以可以先行肝转移瘤切除术，再行原发灶切除。对于潜在可切除患者，转化治疗后肝转移瘤可切除，有时需要先行处理肝转移灶，以免在进行手术治疗原发灶的过程中，由于停止化疗，肝转移灶增大而变得不可切除。总的来说，目前对于选择何种方案并没有统一建议，因为三种方案的生存获益并没有显著差别。
3.1原发灶与转移瘤同期切除：有研究建议同时切除肝段不超过3个，年龄小于70岁并排除严重并发症。但是，目前在肠癌根治术同时可以切除多大范围的肝组织还没有共识。应综合考虑患者的个体化因素,如年龄，一般状况，伴发病，原发灶手术的复杂性，肝转移瘤数目和分布，医生的经验及医疗条件等。
3.2同时性肝转移优先切除原发灶：当患者伴有严重的原发灶并发症如严重的肠梗阻、出血、肠穿孔等，应考虑优先手术处理原发灶。急诊手术时避免进行同期肝切除，以减少术后的感染及其他并发症的风险。对于没有合并结直肠癌相关并发症的患者，原发肿瘤优先方案有利于减少肿瘤进展导致的肠梗阻、出血等风险。
3.3同时性肝转移优先切除肝转移瘤：化疗后肝转移瘤明显缩退，有可能会导致术中无法对肿瘤进行定位从而增加肝切除术的难度，或巨大肝转移瘤化疗后退缩，适合切除的“窗口期”较短，一旦出现进展可能丧失手术切除机会，但此时原发灶并不适合同期切除时，可优先切除肝转移病灶。直肠癌肝转移同期放化疗后达到直肠病灶完全缓解时，也可考虑优先切除肝转移瘤，原发灶切除可以推迟甚至避免。
4.提高肝转移瘤切除率的方法
4.1门静脉栓塞
门静脉栓塞治疗主要针对残余肝功能不足的患者，治疗后3~4周再进行影像学评价肝脏增大情况及能否进行手术。阻断荷瘤侧的门静脉会导致肝叶萎缩，而保留侧的肝脏则会发生代偿性增大，当体积达到足够大时再进行肝切除术。对于肿瘤同时分布在左右肝的那些患者，可先行一侧肝叶转移瘤切除术，同时栓塞对侧门静脉，等到肝剩余体积增大后，再行第二次肝切除，这里值得注意的是，门静脉栓塞后可能会导致残肝肿瘤的生长加速。
4.2联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术
即结扎门静脉右支，并拟断肝平面原位离断肝实质，同时切除左肝肿瘤，保留侧肝体积增大到足够范围后再进行第二次肝切除术。该手术风险较高，应在大型医疗中心由具有丰富肝切除经验的外科医生进行。
4.3联合术中消融
对于多发、直径小于3cm、位置深的转移瘤可联合术中消融，既可提高根治切除率，也可降低术后并发症的发生风险。
5.非手术治疗局部治疗：射频或微波消融
当肿瘤位于肝实质内，直径小于3cm时，消融治疗即可达到良好的根治效果。对于直径3~5cm的转移瘤，则要根据肿瘤解剖位置及有效的消融策略决定是否消融，不推荐直径大于5cm的转移瘤采用消融治疗。对于位置较深的肿瘤，射频消融也是一种治愈的策略，但总体效果仍略差于手术切除。在能切除的情况下，尽量使用切除的方式。
6.手术复发的处理
结直肠癌肝转移经行肝切除术后，肿瘤仍有可能在肝内或肝外复发，肝内复发率可达到35%~40%，若患者无肝外转移，且身体状况可耐受手术，那么这些患者仍然可以再次进行切除术，对于复发间隔超过一年的患者，再次手术能带来更理想的效果。据回顾性研究报道，再次肝切除术后2年总生存率为20%~43%，而围术期死亡率均小于5%。
三、初始不可切除肝转移的的治疗策略
1.初始不可切除转移瘤的判定标准
符合以下任意一条标准：1.转移灶不能达到R0切除；2.存在不能R0切除的肝外转移；3.不能处理所有肝内转移瘤；4. 不能保留相邻2个肝段；5. 肝转移灶切除后3根肝静脉均不能保留；6.不能保证残留肝进出肝的血流及胆管均能够保留；7.肝切除后残肝容积小于30%~40%。其中潜在可切除的判断相对较主观，需在MDT中讨论患者经过术前化疗肿瘤获得退缩后是否有机会达到可切除要求。排除潜在可切除患者后，其余患者为即使化疗肿瘤退缩后也预计无法手术切除者，被归为不可切除转移瘤。当患者存在肝转移瘤数目非常多，对化疗的反应不佳（无退缩或发生进展），存在肝外转移（特别是腹膜种植）以及有同时性肝转移时，依赖单纯化疗让这些患者获得R0切除的可能性很小，这时转移瘤切除的获益与风险需要进行慎重考虑。
2.原发灶的处理
2.1有症状原发灶的处理
若原发灶有较严重的症状，如梗阻、出血、穿孔等时，应通过辅助检查及时明确诊断，若符合手术指征，及时给予相应的外科处理。若原发灶引起的症状较轻，如黏液血便、里急后重、疼痛等，若影响患者生活质量，可考虑进行局部放疗或近侧结肠造口术等处理措施。
2.2无症状原发灶的处理
对于无症状原发灶，目前指南建议全身化疗作为初始治疗手段，无切除原发灶的必要。全身化疗后需进行定期随访，若发现转移瘤转化为可切除，应该对原发灶和转移瘤进行同期/分期切除；若化疗后转移瘤仍不可切除，可以考虑切除原发灶，对于部分患者来说这样可能会获得更长的生存期。如果是中低位直肠癌，由于切除肿瘤会严重影响患者的生活质量，可以通过盆腔局部放疗来增加局部控制。
3. 转移灶的处理
3.1潜在可切除转移瘤的治疗策略
3.1.1转化性化疗
化疗方案首选FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔单抗（RAS野生型），或FOLFOXIRI±贝伐珠单抗，或选择临床研究；其次可选择FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±贝伐珠单抗。在患者身体许可的条件下，尽量采用有效率高的化疗方案。在转化性化疗开始后2个月内评估肿瘤是否转化为可切除，若仍不符合可切除标准，则继续进行化疗，此后每2个月进行一次评估，一旦发现可以切除则立即进行手术，在肝转移瘤切除后，如果有条件，建议术后HAI加或不加全身化疗。若评估仍为不可切除，则进行不可切除肝转移的治疗模式。
3.1.2术后辅助化疗
术后的化疗方案采用转化化疗时有效的方案，围术期化疗总疗程数：6个月（双周方案12疗程，3周方案8疗程）。
3.2不可切除肝转移瘤的治疗策略
不可切除肝转移瘤以全身化疗为主要治疗手段，此时治疗目的为提高生活质量，延长生存时间。对于肿瘤负荷较大且能耐受高强度化疗的患者，推荐高效率的化疗方案，以达到迅速退缩肿瘤及缓解症状，优先推荐FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔单抗（RAS野生型），或FOLFOXIRI±贝伐珠单抗。而对于肿瘤负荷不大、临床症状较轻的患者，优先推荐FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±贝伐珠单抗或西妥昔单抗（RAS野生型）作为初始治疗方案。对于不能耐受高强度化疗的患者，则可采用氟尿嘧啶/亚叶酸钙或卡培他滨±贝伐珠单抗的化疗方案。
若患者在进行上述治疗后肿瘤已经达到了稳定或部分缓解，但仍无法切除或出现不可耐受的不良反应时，可以考虑给予维持治疗。若初始治疗方案不包括靶向药物时，此时可考虑采用贝伐珠单抗±卡培他滨或氟尿嘧啶/亚叶酸钙。对于无法手术切除的肝转移灶,若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，可考虑进行放射治疗，但不作常规推荐。放疗可应用于严格挑选的肝转移瘤数目较局限的病例。
3.3后续治疗策略
对于潜在可转化或不可转化的患者，初始治疗如果无效，应根据其采用的初始治疗方案、身体状况是否适合高强度化疗选择后续的化疗方案，即若初始治疗选择FOLFOX或CapeOx为基础的方案，后续治疗可选择使用FOLFIRI/伊立替康±贝伐珠单抗/西妥昔单抗（RAS野生型）。若初始治疗选择的是FOLFIRI为基础的方案，则后续治疗可选择FOLFOX或CapeOx±贝伐珠单抗，伊立替康+西妥昔单抗，西妥昔单抗单药（伊立替康带来严重不良并发症导致无法联合化疗时）。而对于初始治疗采用氟尿嘧啶/亚叶酸钙或卡培他滨的，进展后可以使用FOLFIRI、FOLFOX、CapeOx、伊立替康单药或伊立替康+奥沙利铂，这些方案都可以联合贝伐珠单抗。初始治疗方案为FOLFOXIRI时，进展后推荐使用伊立替康+西妥昔单抗，或西妥昔单抗单药（RAS野生型）。
如果经过全身化疗，肿瘤出现了缩小或稳定，且病灶相对局限时，可考虑局部处理，包括手术、消融、局部栓塞等。此外，放疗作为一种无创性的局部治疗手段，可用于肝转移灶不适合手术切除时。
四、随访
结直肠癌术后复发转移大多发生在2年之内，所以推荐术后或放疗、化疗后患者每3~6个月进行一次随访，2年后每6个月进行1次随访，5年后每年进行1次随访。
由于增强MRI在判断肝转移瘤数目和性质上比CT更有优势，因此推荐患者随访期间每6个月进行一次肝脏增强MRI检察，2年后每6~12个月一次，其余时间随访可选择增强CT或B超。对于原发病灶、腹腔其余部分的检查，可选择增强CT或MRI或B超进行（推荐使用增强MRI进行直肠癌的盆腔检查）。胸部增强CT每6~12月一次，其他随访项目包括体格检查，症状询问，CEA及CA199等肿瘤标志物检察，结肠镜检查等。若患者出现骨转移可进行全身骨扫描。
五、多学科综合治疗的制定
结直肠癌的综合治疗牵涉到多个学科，近年来，越来越多的医疗结构将MDT治疗模式应用与结直肠癌肝转移的治疗中，并已取得一定成效。MDT最大特点在于追求对肿瘤全局观的认识，预先规范全程诊疗方案，推动计划实施，监控诊疗调整，以确保最佳疗效及安全性，避免过度或无效治疗，同时最大程度保证生活质量，实现最优化的管理。目前对于转移灶是否可切除的标准并没有统一，大多数MDT 还依靠于专家经验来判断，各团队之间的标准也千差万别[17]，不便于MDT 团队之间的交流和比较。经MDT 讨论后治疗的CRLM 病人的3、5 年存活率，明显高于未经MDT 讨论接受治疗的CRLM 病人（分别是67.5%和54.1%, 49.9%和43.3％CRLM MDT 治疗策略的应用，使CRLM 的治疗，由不可治疗（或放弃治疗）到可以治疗，由姑息治疗到根治性治疗，肝转移的切除率由过去的10%提高到20%以上，最终使CRLM 这一IV 期疾病达到III 期的预后。
六、问题与展望
目前来讲，手术治疗仍然是CRLM患者最重要的局部治疗手段，系统化疗在CRLM的治疗中也起着不可或缺的作用。对于可切除转移瘤的患者，围手术期化疗通过消灭潜在隐藏的病灶，从而可能减少切除术后高达50%-70%的肿瘤复发率。对于不可切除的CRLM患者，“转化化疗”致力于将不可切除病灶转化为可切除病灶，常常被当做初始治疗的首选。但现有的治疗手段所取得的效果远远不能令人满意，治疗后出现耐药，复发，进展以及传统化疗药物所带来的毒副作用等大大限制了患者进一步的生存获益。因此，亟需开发更有效的治疗药物。
当前生物靶向药物如血管生成抑制剂（贝伐单抗）、上皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（西妥昔单抗和帕尼单抗）、新型的多激酶抑制剂瑞格菲尼( Regorafenib)在不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗中已显示了不错的疗效。此外，免疫检查点抑制剂——抗PD-1药物单药在有错配修复功能缺陷的mCRC患者的客观反应率可达40%，获益率高达78%。
未来，免疫治疗亦有可能在结直肠癌肝转移病人的治疗中发挥重要作用。但需强调的是，鉴于结直肠癌肝转移异质性的特点，应在一个有经验的多学科综合治疗协作组的参与下，制定一个个体化综合性的治疗方案，找出最适合患者的治疗策略，从而改善生存质量、延长生存期。
新技术推介
△3D医学动画-新技术：SIRT（钇90微球）治疗结直肠癌肝转移
三类患者适合做SIRT（钇90微球）
1.原发性肝癌，比如：
①不可手术原发性肝癌的一线治疗，尤其是伴有门脉癌栓患者；
②多灶性肝癌TACE治疗失败或药物治疗无效者；
③肿瘤负荷较大，缩减肿瘤以适合手术切除；
2.结直肠癌肝转移，比如：
①多线治疗无效且手术不可切除的患者；
②一线治疗失败后潜在可切除的患者；
③右半结肠癌转化性治疗患者；
3.其他适应症，包括：
①不可切除胆管癌的一线治疗；
②联合奥曲肽治疗神经内分泌肿瘤肝转移；
③年老病患、身体虚弱的病人或者对化疗不耐受的病人，可将选择性体内放射治疗钇90考虑为一线治疗；
④对于疾病恶化且对于多种化疗药物治疗无效的实体瘤肝转移。
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