推荐收藏 | 改良与传统三明治法治疗肝硬化胃静脉曲张出血的meta分析

 专家简介 

主任医师、教授

医学博士、博士生导师

重庆医科大学附属第二医院

消化内科主任

何

松

●中华医学会消化内镜学分会早癌协作组委员

●中国医师协会介入医师分会消化内镜介入专委会委员

●中国医师协会消化医师分会GERD专委会委员

●重庆市医学会消化内镜专委会委员

●重庆市医学会消化内镜专委会静脉曲张学组组长

●重庆市医师协会消化内镜医师分会委员

●重庆市医学会消化病学专委会IBD学组副组长

论文英文版已由“Medicine（SCI期刊）”发表

改良与传统三明治法治疗肝硬化胃静脉曲张出血的meta分析

吴开玲a,b，宋秋霞b，苟园园b，何松b,*

a:中国，重庆，重庆市永川区人民医院，消化内科

b:中国，重庆，重庆医科大学附属第二医院，消化内科

*:通讯作者：何松，中国，重庆 400010，重庆医科大学附属第二医院，消化内科（e-mail:[e-mail]）

摘要：

背景：采用meta分析的方法比较联用聚桂醇的改良三明治夹心法和不联用聚桂醇的传统三明治夹心法在治疗肝硬化并发胃静脉曲张出血中的疗效及安全性。

方法：系统检索Cochrane Library、Pubmed、CNKI、万方、维普数据库关于比较改良与传统三明治夹心法治疗肝硬化胃静脉曲张出血的队列研究。计算止血成功率、胃静脉曲张缓解率、再出血率、术后并发症的发生率（疼痛、发热、溃疡或糜烂、异位栓塞）、全因死亡率的相对危险度。计算平均每例患者组织粘合剂用量的加权均数差。采用Reviewer Manager 5.3.5统计分析相关数据。

结果：这个meta分析共纳入4篇队列研究，总共587例患者。结果显示，在治疗肝硬化胃静脉曲张出血中，改良三明治夹心法较传统三明治夹心法有更高的胃静脉曲张缓解率（RR：1.24，95% CI：1.09-1.42；P=.001）。但两者的止血成功率、再出血率、疼痛率、发热率、溃疡或糜烂率、异位栓塞率、全因死亡率无统计学差异（P≧.05）。

结论：这个meta分析指出联用聚桂醇的改良三明治夹心法较传统三明治夹心法疗效更好。但由于有限的研究数量及样本量，需要更多的随机对照研究来进一步验证联用聚桂醇的改良三明治夹心法治疗肝硬化胃静脉曲张出血的有效性及安全性。 

缩写词：

CI=有效区间，CNKI=中国国家基础知识设施，EGV=胃食管静脉曲张，EGVB=胃食管静脉曲张出血，EV=食管静脉曲张，GV=胃静脉曲张，GVB=胃静脉曲张出血，MD=加权均数差，NOS=纽卡斯尔-渥太华量表，RCT=随机对照研究，RR=相对危险度。

关键词：

胃静脉曲张出血，聚桂醇，肝硬化，meta分析，三明治夹心法，组织粘（黏）合剂

1

 前言 

食管胃静脉曲张（EGV）在肝硬化门静脉高压患者中是一个普遍而又威胁生命的并发症。胃静脉曲张（GV）的发生率较食管静脉曲张（EV）低，仅见于约5%-33%的任何原因引起的门静脉高压症患者[1]。曲张静脉的出血率为5%-15%[1]，但胃静脉曲张出血（GVB）只占了其中的15%-30%[1,2]。由于胃静脉曲张出现在黏膜下层，以及胃黏膜层较厚，GV较EV难破裂，然而一旦GV破裂，由于其解剖位置特点，止血非常困难。且相比食管曲张静脉，胃的曲张静脉外形更粗大，血管内的压力更高，胃静脉曲张出血时的出血量更大，死亡率约45%-55%的[2-4]。在首次食管胃静脉曲张出血（EGVB）停止后，1-2年内的再出血率为60%-70%，且死亡率可以高达33%[1]。

胃静脉曲张分为孤立型胃静脉曲张（Lg型）和胃食管静脉曲张（Leg型）[2]。目前已报道的防治肝硬化胃静脉曲张的方法包括：内镜治疗、非选择性β受体阻滞剂、介入治疗和手术治疗[2]。在内镜治疗中，对于孤立型胃静脉曲张，推荐组织粘合剂注射；对于胃食管静脉曲张，内镜下治疗包括把硬化剂注射到食管曲张静脉以达到治疗胃静脉曲张的目的或在胃曲张静脉内注入组织粘合剂[2]。内镜下组织粘合剂注射被推荐为急性胃静脉曲张出血的首选治疗方法[4]，并且在国内治疗胃静脉曲张中它也是预防胃静脉曲张再出血的一线治疗方案[2,5]。N-2-丁基-氰基丙烯酸酯已经被广泛应用于内镜下注射阻塞曲张静脉[6]，并且它是国内最常使用的组织粘合剂，通常以“三明治夹心法”注射。

“三明治夹心法”指的是，夹心是组织胶，而这两片面包则通常由碘化油、高渗葡萄糖或生理盐水组成，由这3种面包组成的三明治夹心法就是传统三明治夹心法。传统三明治夹心法治疗胃静脉曲张出血的疗效及安全性已经在多个研究中得到证实，但是这种方法仍然有一定的复发率及并发症。不能满足患者及其家属日益增长的需求已经引起了临床工作者和研究者不断的提高与创新。现在有一些研究者在传统三明治夹心法的基础上通过使用聚桂醇创新出了改良三明治夹心法：包括以聚桂醇替换传统的三种面包（单替换或双替换面包）或直接将聚桂醇加入到传统三明治中。这些研究显示，相较传统三明治夹心法，改良三明治夹心法能提高疗效及安全性。然而多个研究所得出的比较改良三明治夹心法和传统三明治夹心法疗效及安全性的结论还不一致，因此我们进行了这个meta分析期望为临床应用提供参考。

2

 材料与方法 

2.1 材料

2.1.1 检索策略

2名研究员系统检索Cochrane图书馆、Pubmed、CNKI、中国万方和重庆维普数据库（检索时间为建库至2017年7月）。在Pubmed中的检索词为：(((((GV)) OR (gastric variceal))) AND ((cyanoacrylate) OR (tissue adhesive))) AND lauromacrogol。文献语种限定为英文和中文。手动检索所有纳入文献的参考文献，期望获得更多可以纳入的文献。这是一个meta分析，因此这篇文章不需要伦理委员会批准。

2.1.2 纳入标准

（1）研究对象：肝硬化胃静脉曲张出血的患者；

（2）干预组：组织粘合剂与聚桂醇联用（改良三明治夹心法）；

（3）对照组：组织粘合剂只与碘化油或高渗葡萄糖或生理盐水联用（传统三明治夹心法）；

（4）结果（每个研究至少报告1项结果）：止血成功率：治疗后没有活动性出血；胃静脉曲张缓解率：曲张静脉消失、变直或更早期；再出血率：成功止血后再次出血；术后并发症的发生率（疼痛：胸骨后疼痛和（或）腹痛；发热、溃疡或糜烂、异位栓塞）；全因死亡率；平均每例患者组织粘合剂用量；

（5）研究类型：队列研究；

（6）注射方法：传统或改良三明治夹心法。

2.1.3 排除标准  

（1）非肝硬化胃静脉曲张出血；

（2）摘要、无对照病例报告、无法获取全文的文章；

（3）使用相同数据报道；

（4）非队列研究。

2.2 方法

2.2.1文献筛取及数据提取

由2名研究者独立筛选所有文献，应用EndNote X7软件（17.0.0.7072版,Thomson Reuters）及人工排除重复发表的文献。在阅读所保留文献的题目及摘要后，再根据纳入排除标准对可能纳入的文献进一步阅读全文，并确定可纳入文献。如发现分歧则由第三名研究者协商决定。在浏览文献后，我们对每个文献使用预先做好的标准表格进行提取相应的数据资料（作者姓名，发表时间，研究类型，两种方法的治疗方式及样本量，结果，随访时间）。

2.2.2 质量评价

2名研究者独立评价和总结偏倚风险。队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价[7]，该量表通过研究人群选择、组间可比性以及暴露因素的测量这三个方面来评价每个文献，每个文献的质量评价得分的满分为9分。

2.3 统计分析  

采用Reviewer Manager 5.3.软件 (5.3.5版；The Cochrane Collaboration）分析相关数据。采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）来计算非连续性数据，采用加权均数差（MD）及其95%置信区间来计算连续性数据。双侧P值<0.05被用来决定统计学意义。采用I2指数评估和量化统计学异质性，I2>50%代表显著的异质性。由于这四个队列研究中的2组采用不同的试剂，我们使用了随机效应模型。当P<0.10且I2>50%时，我们会评估异质性的来源，由于只纳入了4个研究，因此没有进行下一步的亚组分析。

3

   结果   

3.1 检索结果和基本特征

在电子数据库的初始检索中，总共筛选获得了20篇英文文献和240篇中文文献。应用EndNote软件以及由2名研究者人工剔除重复文献（共50篇文献）。阅读剩余的210篇文献的题目及摘要后剔除了189篇文献。2名研究者阅读了剩下的21篇相关文献的全文后纳入了3篇中文文献。另外，再加上搜索所纳入3篇文献里的参考文献而获得的1篇符合纳入排除标准的中文文献，这个meta分析最终总共纳入了4篇包含587名患者的中文文献[8-11]。纳入文献的筛选过程流程图参见图1。所纳入文献的基本特征见表1。

图1 纳入文献的筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征总结

3.2 质量评价

偏倚风险的总结参见图2。在本meta分析所纳入的4个研究中，病人的基本情况都有分析和报道；其基本特征都具有可比性。

图2 使用NOS进行的纳入文献的质量评价

3.3 Meta分析结果

3.3.1 止血成功率

有3个研究完整报道了改良三明治夹心法和传统三明治夹心法的止血成功率[9-11]。总共纳入341名患者，改良组有183名，传统组有158名。在这个结果上研究之间没有显著的异质性（P=0.42,I²=0%）,采用随机效应模型进行分析。统计结果显示改良组与传统组的止血成功率无统计学差异（RR：1.00，95% CI：0.98-1.02；P=0.77；图3）。

A=聚桂醇；B=组织粘合剂（组织胶）；C=碘化油；D=生理盐水

图3 改良组与传统组间止血成功率的森林图

3.3.2 胃静脉曲张缓解率

有3个研究完整报道了改良三明治夹心法和传统三明治夹心法的胃静脉曲张缓解率[8-9,11]。一共纳入501例患者，改良组共284例患者，传统组共217例患者。在这个结果上研究之间没有显著的异质性（P=0.48,I²=0%）。采用随机效应模型进行分析。统计结果显示改良组的胃静脉曲张缓解率有统计学意义的高于传统组（RR：1.24，95% CI：1.09-1.42；P=0.001；图4）。

A=聚桂醇；B=组织粘合剂（组织胶）；C=碘化油

图4 改良组与传统组间胃静脉曲张缓解率的森林图

3.3.3 再出血率

有3个研究完整报道了改良三明治夹心法和传统三明治夹心法的再出血率[8-9,11]。一共纳入501例患者，改良组共284例患者，传统组共217例患者。在这个结果上研究之间没有显著的异质性（P=0.19,I²=39%）。采用随机效应模型进行分析。统计结果显示改良组的再出血率与传统组无统计学差异（RR：0.69，95% CI：0.46-1.02；P=0.06；图5）。

A=聚桂醇；B=组织粘合剂（组织胶）；C=碘化油

图5 改良组与传统组间再出血率的森林图

3.3.4 疼痛

有3个研究报道了改良三明治夹心法和传统三明治夹心法的术后胸痛或腹痛发生率[8-10]。一共纳入416例患者，改良组共224例患者，传统组共192例患者。在这个结果上研究之间没有显著的异质性（P=0.99,I²=0%）。采用随机效应模型进行分析。统计结果显示改良组的术后胸痛或腹痛发生率与传统组无统计学差异（RR：0.72，95% CI：0.44-1.17；P=0.18；图6）。 

A=聚桂醇；B=组织粘合剂（组织胶）；C=碘化油；D=生理盐水

图6 改良组与传统组间疼痛发生率的森林图

3.3.5 溃疡或糜烂  

有4个研究报道了改良三明治夹心法和传统三明治夹心法的术后溃疡或糜烂发生率[8-11]。一共纳入587例患者，改良组共325例患者，传统组共262例患者。在这个结果上研究之间有显著的异质性（P=0.04,I²=63%）,我们考虑是来源于每个研究中聚桂醇的使用剂量不同或参与人数不同。采用随机效应模型进行分析。统计结果显示改良组的术后溃疡或糜烂发生率与传统组无统计学差异（RR：1.10，95% CI：0.65-1.85；P=0.73；图7）。

A=聚桂醇；B=组织粘合剂（组织胶）；C=碘化油；D=生理盐水

图7 改良组与传统组间溃疡或糜烂发生率的森林图

3.3.6 发热

有4个研究报道了改良三明治夹心法和传统三明治夹心法的术后发热率[8-11]，一共纳入587例患者，改良组共325例患者，传统组共262例患者。在这个结果上研究之间没有显著的异质性（P=0.44,I²=0%）,采用随机效应模型进行分析。统计结果显示改良组的术后发热率与传统组无统计学差异（RR：1.43，95% CI：0.96-2.11；P=0.08；图8）。 

A=聚桂醇；B=组织粘合剂（组织胶）；C=碘化油；D=生理盐水

图8 改良组与传统组间发热发生率的森林图

3.3.7 异位栓塞

有4个研究报道了改良三明治夹心法和传统三明治夹心法的异位栓塞发生率[8-11]，一共纳入587例患者，改良组共325例患者，传统组共262例患者。在这个结果上研究之间没有显著的异质性（P=0.97,I²=0%）,采用随机效应模型进行分析。统计结果显示改良组的异位栓塞率与传统组无统计学差异（RR：0.18，95% CI：0.03-1.00；P=0.05；图9）。

A=聚桂醇；B=组织粘合剂（组织胶）；C=碘化油；D=生理盐水

图9 改良组与传统组间异位栓塞发生率的森林图

3.3.8 全因死亡率

有4个研究完整报道了改良三明治夹心法和传统三明治夹心法的全因死亡率[8-11]，一共纳入587例患者，改良组共323例患者，传统组共262例患者。在这个结果上研究之间没有显著的异质性（P=0.37,I²=4%）,采用随机效应模型进行分析。统计结果显示改良组的全因死亡率与传统组无统计学差异（RR：1.00，95% CI：0.55-1.85；P=0.99；图10）。只有侯运萌等[13]的研究报道了出血相关死亡率，因此没有进行出血相关死亡率的分析。

A=聚桂醇；B=组织粘合剂（组织胶）；C=碘化油；D=生理盐水

图10 改良组与传统组间全因死亡率的森林图

3.3.9 每例患者平均组织粘合剂用量  

只有2个研究完整报道了改良三明治夹心法和传统三明治夹心法的每例患者平均组织粘合剂用量[8，11]，总共纳入了417名患者，改良组共243例患者，传统组共147例患者。2篇文献的结果都显示2种方法的每例患者平均组织粘合剂用量无统计学差异。

4

 讨论 

胃静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压症患者的主要死亡原因之一。一旦胃曲张静脉破裂出血，就会引起较高的死亡率[3]。就目前对胃静脉曲张出血的内镜治疗，无论是孤立型或胃食管静脉曲张型，三明治夹心法注射组织粘合剂都是被推荐的[2]。

传统的三明治夹心法通常是联合使用组织粘合剂和碘化油或高渗葡萄糖或生理盐水。组织粘合剂被普遍用于医学实践，它在与血液接触数秒后即聚合并形成固体外膜，其可与血管之间完全隔离出一个区域，并最终引起血管的闭塞[12]。然而，它很容易堵塞注射器和内镜活检孔道甚至在术中出现滞针。尽管组织粘合剂导致的胃曲张静脉溃疡形成、血管机化和闭塞的作用较弱，且主要作用于粘膜下静脉，但仍对肌层及浆膜层里的静脉有较小的作用，该作用可以阻止新曲张静脉的产生[13，14]。因其不被人体吸收且会在注射后大概14天被排出体外[11]，在胃曲张静脉未完全闭塞时出现人体排胶会引发再出血[14-16]。另外，用量过多时则易导致异位栓塞[14]。同时，由于胃曲张静脉相较食管曲张静脉的管径更大[13，14]，静脉内压力更高，在治疗时形成的血栓容易被血流冲走[14]，其不仅具有潜在的异位栓塞风险，也会降低疗效。碘化油或高渗葡萄糖用作稀释剂。碘化油与组织粘合剂的混合物可以通过侧支循环引起异位栓塞[13]，当然这也可能与碘化油的延迟凝聚有关[17]。

然而改良三明治夹心法加入了聚桂醇。聚桂醇可被人体吸收；能够损伤血管内皮引起无菌性化学性炎症、促进血栓形成[15]、逐渐闭塞黏膜表面及深层的曲张静脉[13]。但大剂量的聚桂醇可以引起溃疡形成、穿孔、出血等；低剂量的聚桂醇致血管闭塞效应较弱[10]。同时由于聚桂醇起效较慢且胃曲张静脉内压力较高，拔针时容易在注射口处并发出血[14，15]。

聚桂醇和组织粘合剂可以互补。先注入聚桂醇可以导致黏膜及深层的曲张静脉局部发炎、形成溃疡及血栓，随后注入的组织粘合剂可以快速固化聚合并能局限化。因此改良三明治夹心法可以有效的封堵曲张静脉及注射针孔，正如我们在这篇meta分析中展示的改良法较传统法有更高的胃静脉曲张缓解率（RR：1.24，95% CI：1.09-1.42；P=.001）,差异有统计学意义。另外，聚桂醇可以引起黏膜表面及深层的曲张静脉的纤维化，然而本篇结果显示改良法和传统法的再出血率无统计学差异（RR：0.69，95% CI：0.46-1.02；P=.06；图5）。目前的结果指出两种方法在止血成功率、术后疼痛率、发热率、溃疡糜烂率、异位栓塞率及全因死亡率无统计学差异。到2017年7月，没有类似的meta分析被发表过。

该meta分析存在一些局限性。首先，该meta分析只纳入了队列研究，证据强度较随机对照研究（RCTs）弱，但所纳入的队列研究质量较高。第二，只纳入了4篇研究，且每个研究的样本量相对较小。第三，由于我们把研究的语种限定为英文和中文，以及聚桂醇是中国制造，所以存在可能影响累积证据的选择偏倚及发表偏倚。第四，由于该meta分析只纳入了4篇研究，没有进行敏感性分析。

5

 结论 

在治疗肝硬化胃静脉曲张出血中，联用聚桂醇的改良三明治夹心法较未联用聚桂醇的传统三明治夹心法可以更有效地消除胃静脉曲张。在止血成功率、再出血率、术后疼痛率、发热率、溃疡糜烂率、异位栓塞率及全因死亡率上两种方法间无统计学差异。然而，需要随访时间更长、多中心、大样本的随机对照研究来进一步验证改良三明治夹心法治疗肝硬化胃静脉曲张出血的疗效及安全性。

致谢

我们感谢来自中国重庆医科大学的易静教授的统计学帮助。

作者贡献

概念化: 吴开玲, 宋秋霞, 何松. 

数据管理: 吴开玲, 宋秋霞, 何松. 

正式分析: 吴开玲, 宋秋霞. 

方法学: 吴开玲, 宋秋霞, 苟园园,何松.

项目管理: 何松. 

资源: 吴开玲, 宋秋霞, 何松. 

软件: 吴开玲. 

监督: 何松.

确认: 吴开玲, 何松.

形象化: 吴开玲. 

写作-原稿: 吴开玲. 

写作-评论和编辑: 吴开玲.

参考文献

[1]中华医学会外科学分会门静脉高压学组.肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血的诊治共识(2015版)[J].中华外科杂志,2015,53(12):917-921. 

[2]中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].临床肝胆病杂志,2016,32(2):203-219. 

[3]Chang C J, Hou M C, Liao W C, et al. Management of acute gastric varices bleeding[J]. Journal of the Chinese Medical Association, 2013, 76(10):539-546.

[4]中华医学会消化内镜学分会食管胃静脉曲张学组.消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案(2009年)[J].中华消化内镜杂志,2010,27(1):1-4. 

[5]Roberto DF, on behalf of the Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol. Sep 2015;63(3):743-752.

[6]Saraswat V A, Verma A. Gluing gastric varices in 2012: lessons learnt over 25 years[J]. Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 2012, 2(1):55-69. 

[7]Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J]. European Journal of Epidemiology, 2010, 25(9):603-605.

[8]边芬,张国梁,王凤梅,等.内镜下组织胶传统注射与联合聚桂醇改良三明治夹心法注射治疗胃静脉曲张的疗效比较[J].中华肝脏病志,2016,24(10):786-789.

[9]张志会,李静玲.内镜下聚桂醇联合组织粘合剂治疗胃底静脉曲张的疗效观察[J].心理医生,2016,22(12):85-86.

[10]刘志忠,赵燕颖,孙远杰,等.一次性注射硬化剂加组织黏合剂治疗胃底曲张静脉出血的疗效观察[J].中华消化杂志,2014,34(3):183-184．

[11]侯运萌,向慧玲,王凤梅,等.组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张的疗效[J].世界华人消化杂志,2014,22(17):2449-2455.

[12]陈庆法,徐燕,田峰,等.经内镜三明治法联合注射聚桂醇及组织胶治疗胃静脉曲张[J].山东医学高等专科学校学报,2016,38(6):436-439. 

[13]林海,徐燕,田峰,等.改良法注射聚桂醇与组织胶治疗Lgf型胃静脉曲张临床观察[J]. 世界华人消化杂志,2016,24(27):3910-3914.

[14]林海,田峰,徐建,等.胃镜下同时注射组织粘合剂与聚桂醇治疗胃底曲张静脉的疗效[J].中华临床医师杂志（电子版）,2016,10(18):2803-2805.

[15]朱燕华,吴巍,吴云林.控制胃静脉曲张出血及消除静脉瘤体的介入治疗[J].临床肝胆病杂志,2010,26(6):581-584.

[16]胡华华,许捷鸿,易宏,等.经内镜注射国产组织粘合剂治疗胃底静脉曲张临床观察[J].右江医学,2012,40(3):345-347.

[17]Cheng L F, Wang Z Q, Li C Z, et al. Low Incidence of Complications From Endoscopic Gastric Variceal Obturation With Butyl Cyanoacrylate. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2010, 8(9):760-766.

硬化网