早读｜ADC治疗恶性肿瘤临床应用专家共识

抗体药物偶联物（ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。

ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。

目前，全球已有8种ADC药物获得批准用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域，表1）。

国内已上市的ADC药物

01

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）

T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体2（HER-2）免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（DM1）组成。每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联至曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。DM1和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。

（1）HER-2阳性早期乳腺癌

推荐用法用量为静脉输注，首次输注90min，如耐受良好，后续可缩短至30min，3.6mg/kg，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。T-DM1用量禁止超过3.6mg/kg，禁止与曲妥珠单抗相互代替使用（表2）。

（2）HER-2阳性晚期乳腺癌

2013年起，美国食品药品监督管理局（FDA）陆续批准T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌，用量用法见表2。

共识建议：T-DM1用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病灶患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗比较，T-DM1可使患者显著获益，可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此，共识推荐，接受抗HER-2新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2阳性乳腺癌患者，选择接受14个周期的T-DM1治疗。

共识推荐，对于以曲妥珠单抗为基础治疗方案进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，或曲妥珠单抗辅助治疗结束后6个月内复发的HER-2阳性患者，建议选择T-DM1进行治疗；对接受过多线抗HER-2治疗进展后的晚期乳腺癌患者，也可选择T-DM1进行治疗。

02

维布妥昔单抗（BV）

  

BV（SGN-35）是一类经临床实践证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体（通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合IgG1）共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。

常见不良反应：感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。

BV于2020年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，在中国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHL。推荐剂量为1.8 mg/kg，30 min以上静脉输注给药，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应（表2）。

共识建议：对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者，推荐接受BV治疗。sALCL优选BV＋CHP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松），其他任何CD30阳性的组织学亚型均可考虑选择BV＋CHP方案。

老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV＋AVD方案治疗，推荐化疗期间预防性应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗。

对于复发或难治性CHL患者的治疗，首选二线解救方案化疗后进行大剂量化疗＋ASCT，肿瘤原发耐药或一线治疗后12个月内复发或复发时伴有结外病灶等不良因素的患者，行ASCT治疗后可进行BV单药维持治疗1年，ASCT失败后亦可选择BV治疗。此外，还可考虑BV＋苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。

BV＋AVD方案或达卡巴嗪可作为＞60岁Ⅰ～Ⅱ期预后不良或Ⅲ～Ⅳ期CHL患者初治治疗的可选方案；BV单药治疗可作为＞60岁复发难治性CHL患者的可选方案。

ADC药物安全性管理共识

由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同（表3）。

01

血液学不良反应

血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药进行二级预防。

血小板减少症

对于应用T-DM1的患者，首次治疗前、每个治疗周期第1天（即每3周T-DM1用药前）及末次用药30 d后，应定期检测血常规；在T-DM1给药期间，应规范监测血小板，出现血小板减少应及时调整用药剂量，同时评估出血风险和进行干预。

药物剂量调整建议：

2级、3级血小板减少症的患者需暂停T-DM1用药，直至恢复至≤1级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。如果早期患者因2～3级血小板减少症2次推迟用药，则考虑药物减量。

4级血小板减少症的患者处理与3级类似，但重新开始T-DM1用药时，剂量需降低一个水平（3.6mg/kg调整至3.0mg/kg；3.0mg/kg调整至2.4mg/kg）。

若早期患者在用药为2.4mg/kg时仍发生类似事件，则考虑终止治疗。若晚期患者发生3或4级血小板减少症，未在末次给药后42d内缓解至≤1级血小板减少症，则终止T-DM1用药。

对于≥3级血小板减少症的患者，建议给予重组人白介素-11或重组人血小板生成素治疗。

中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少是ADC药物最常见的不良反应之一，可能与原发疾病、靶标细胞的性质或细胞毒性药物的骨髓抑制效应有关。

对于发热性中性粒细胞减少风险高危或中危合并其他风险因素的患者，可给予G-CSF预防。中性粒细胞绝对计数＜100个/mm³预期将持续1周以上时，可给予预防性抗感染治疗。体温＞38℃时，及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。

02

输液反应

主要症状：发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重IRR症状则包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。

对有相关风险的患者，应预先使用类固醇皮质激素、对乙酰氨基酚和/或苯海拉明，以最大限度降低IRR风险。在输注过程中和输注结束至少1h内监测是否有IRR发生。对于出现IRR的患者，可及时中断输注，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；对于发生严重IRR的患者，建议永久停药。

03

周围神经病变

BV和T-DM1均有导致周围神经病变的风险，以1～2级周围神经病变为主。周围神经病变的症状主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛的症状，严重者可出现四肢无力、蹲起困难、无法行走，甚至卧床。

当患者出现周围神经病变时，可给予B族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。

当ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变（3级）时，如患者因肢体无力行走不稳，需要工具辅助方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，生活质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重的神经性病变（4级），危及患者生命时，应立即终止ADC治疗。

04

肝脏毒性

常规进行肝功能检查，并在发生肝功能异常时及时进行干预。

05

肺毒性

T-DM1和BV报告过致死性的肺部事件，T-DM1和BV药物说明书中对ILD进行了警示，T-DM1非感染性肺炎和放射性肺炎的发生率分别为0.8%～1.1%和1.8%，BV＋ABVD方案的肺毒性事件发生率为5%，安慰剂＋ABVD方案为3%。

06

消化道不良反应

常见不良反应：包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。

BV可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗，必要时可请专科医生进行会诊。

07

心脏毒性

心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（LVEF）下降。在应用TD和T-DM1之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，充分纠正心血管病等危险因素，规范治疗合并的基础心血管疾病，记录基线时心电图和超声心动图，既往接受过蒽环类药物治疗的患者，需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。

治疗期间应动态定期复查心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物如脑钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白I或超敏肌钙蛋白的检测。

客观评价心脏功能及相关心脏毒性事件的发生风险，早期发现，及时诊治。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。

对于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医生会诊，在服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的基础上，可继续ADC药物治疗并增加LVEF监测频率（如每4周1次），如LVEF绝对值＜50%（下降≥16%），或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%，应暂停ADC药物治疗，并给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂，并于3～4周内复查LVEF，LVEF恢复正常后再进行治疗。

如LVEF降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭，应永久停药，必要时请心血管专科会诊。

总结

ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时，因其定向释放的特性而具有更加可控的安全性。因此，ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。

完