胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)系指胎儿体重低于其孕龄平均体重第10百分位数或低于其孕龄平均体重的2个标准差，是围产儿发病和死亡的主要原因之一。FGR围产儿死亡率为正常胎儿的4～6倍，约占我国围产儿死亡总数的40%[1]。胎盘介于胎儿与母体之间，是维持胎儿在宫内营养、发育的重要器官。FGR的发病机制国内外已有较多研究，但目前仍不明确，但胎盘因素在其中起重要作用。当出现胎盘自身发育异常，以及胎盘肿瘤、感染等都可引起胎盘的有效血流量减少，从而限制了营养物质的摄取和转运。胎盘能产生血管内皮生长因子、胎盘生长因子、血管生成素及血管生成抑制素等许多生长因子，并在局部调节血管形成，胎儿发育过程中各种激素的水平异常可影响胎儿重要器官的生长和发育，从而导致了FGR的发生。现对胎儿生长受限胎盘因素研究的最新进展综述如下。常见的可致宫内感染的病原体有：（1）病毒：如巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、流感病毒等；（2）原虫：如弓形虫；（3）衣原体：如沙眼衣原体；（4）支原体：如解脲支原体、肺炎支原体；（5）螺旋体：如梅毒螺旋体等。巨细胞病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、支原体及衣原体等均可导致胎儿生长受限。1. 巨细胞病毒：具有高度种属特异性，只能感染人类，感染直接导致胎盘细胞溶解，从而使细胞失去功能，引起胎盘灶性或弥漫性绒毛膜炎及绒毛成熟障碍，此外有绒毛出血性血管内膜炎者，在间质内可找到巨细胞病毒包涵体，甚至整个胎盘有散在钙化灶[3]。2. 风疹病毒：孕妇感染风疹病毒可导致胎盘水肿、纤维化、血管内皮细胞变性、坏死、血管周围炎以至绒毛破坏。对胚胎及胎儿的有害作用主要是引起炎性改变和抑制胚胎、胎儿细胞的增殖与分化，致使某些脏器、器官的数目减少和发育不良，引起先天异常[4]。3. 梅毒螺旋体：可导致严重的血管炎、细小血栓形成、或是胎盘绒毛水肿；经胎盘和产道将梅毒螺旋体传给胎儿．引起早产、胎儿生长受限、胎死宫内和新生儿感染[5]。4. 支原体及衣原体：孕妇宫颈感染支原体或衣原体可上行感染至胎膜、胎盘、羊水可引起绒毛膜羊膜炎使胎盘供给胎儿的氧与营养物质输送障碍影响胎儿发育，引起胎儿生长受限，甚至导致胚胎停止发育、死胎[6]。各种微生物感染通过引起胎盘成熟障碍、绒毛钙化、血栓形成等病理改变导致胎盘功能异常从而引起胎儿贫血、慢性缺氧导致胎儿生长受限。凋亡是生物细胞在基因调控下发生的程序性死亡过程，是机体维持正常生理功能的重要生命现象。正常胎盘中的滋养细胞、间质细胞及内皮细胞均存在凋亡，并以合体滋养细胞凋亡为主。研究发现，FGR胎盘中合体滋养细胞凋亡增加，改变了与细胞滋养细胞的正常比例，使胎盘成熟过程受到影响, 导致胎盘成熟度小于实际孕周，即出现胎盘成熟障碍[7]。也有研究发现在胎儿生长受限及正常晚孕的胎盘中均存在凋亡现象，胎儿生长受限患者胎盘中合体滋养细胞及蜕膜细胞凋亡较正常妊娠者明显增多。合体滋养细胞对缺氧敏感，而缺氧本身是诱发细胞凋亡的直接因素〔8〕。因此，FGR胎盘合体滋养细胞凋亡增加可能是缺氧的结果。缺氧使胎盘细胞凋亡异常, 并导致胎盘功能异常, 最终影响胎儿发育。1.瘦素（leptin，LP）：瘦素是白色脂肪组织分泌的一种由167个氨基酸组成的蛋白质。具有调节脂肪储存的作用，与体重指数呈正相关。它作为一种联系胎儿神经内分泌系统与脂肪组织的中介分子，在整个孕期，特别是妊娠中晚期调节着胎儿的生长发育。胎盘可合成和分泌瘦素。目前已知妊娠妇女血清瘦素水平随妊娠期增加而升高，其瘦素主要来源于孕妇的脂肪细胞和胎盘滋养细胞。胎儿瘦素可来源于胎儿自身组织和胎盘，以胎盘源性的为主。从妊娠第18周开始即可从脐静脉或脐动脉血中测到瘦素，而且分娩时脐血瘦素水平与胎儿体脂百分比、体脂重量、出生体重、身长、体重指数及头围明显相关[9]。研究发现胎儿生长受限者母血和胎盘瘦素浓度均较正常组升高，但是瘦素是如何影响胎儿的生长发育的机理尚不清楚[10]。2. 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF ）：是一种内皮细胞的特异性有丝分裂原，对血管内皮细胞有生长刺激作用和趋化作用，在体内众多组织器官中均有表达。研究表明整个孕期胎盘中的血管内皮生长因子及其受体的表达水平均较高[11]。胎盘的合体滋养细胞和浸润性绒毛滋养细胞均有血管内皮生长因子表达。滋养细胞源性血管内皮生长因子以自分泌方式对滋养细胞的浸润、分化、代谢起作用，以旁分泌方式作用于血管内皮细胞促进胎盘血管床形成和维持胎盘血管的通透性。研究发现无论在正常孕妇还是胎儿生长受限孕妇血管内皮生长因子血清浓度与胎盘体积、胎盘重量、新生儿体重均成正相关[12]，在妊娠晚期，胎盘血管生成减少，血管渗透性降低、内皮细胞功能受损以及血管舒张因子合成减少都造成了胎儿-胎盘循环阻力增加、胎儿-胎盘血氧及营养物质交换困难，形成慢性缺血、缺氧、胎儿的营养物质的供给减少，影响胎儿生长发育，造成胎儿生长受限[13]。3. 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）：胰岛素样生长因子在正常生理活动中起着极为重要的作用，与胚胎分化、个体发育密切相关，参与糖、脂肪和蛋白质代谢。在妊娠的整个过程中，该系统对胎儿及胎盘发育都起重要的作用。它们能促进胎儿组织及胎盘的新陈代谢、促进有丝分裂和细胞分化。IGF系统包括2个受体，即胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ)及IGF-Ⅱ，IGF-Ⅱ则是胎儿、胎盘生长发育的主要调节者。在妊娠中晚期胎儿血液中IGF-Ⅱ基因的表达比IGF-Ⅰ基因的表达高3～10倍[14]。细胞滋养层高表达的IGF-Ⅱ有促进子宫血管生成作用。研究发现FGR羊水及脐血中IGF-Ⅱ较对照组明显下降，且羊水中IGF-Ⅱ与脐血中IGF-Ⅱ呈正相关[15]。进一步研究发现，小鼠缺乏IGF-Ⅱ基因可导致妊娠中、晚期出现胎儿与胎盘生长迟缓，通过基因敲除技术已经证明，IGF-Ⅱ对小鼠胚胎的生长与发育起着极其重要的作用。胚胎发育前11d，敲除IGF-Ⅱ基因的胎鼠表现为成比例的生长阻滞，而出生后这些小鼠生长正常[16]。4. 内皮素(endothelin，ET)：胎盘是迄今为止发现的在生理状态下内皮素浓度最高的部位。内皮素是由21个氨基酸残基组成的多肽，它有3种异构体：ET-1、ET-2、ET-3。ET-1有两种直接受体：ETA、ETB。妊娠时子宫内组织如胎盘滋养层、羊膜、绒毛膜和蜕膜等也可以合成并分泌内皮素，以自分泌和旁分泌的形式作用于ETA、ETB受体而对胎盘生长及胎儿-胎盘单位循环起重要的调节作用[17]。ETA受体是血管平滑肌的主要受体，主要集中在胎盘绒毛树外围部的血管周围间质细胞和蜕膜细胞，与ET-1有高度的亲和力，主要引起血管收缩。研究发现内皮素浓度升高，则会收缩血管导致胎盘血流量降低、胎儿血供不足，引起胎儿生长受限[18]。缺氧是造成ET-1释放的主要因素，而FGR多合并缺氧，刺激内皮素的释放；而内皮素浓度的升高，又反过来导致胎儿胎盘血液动力学改变，例如通过直接收缩胎盘血管及通过影响其它血管介质的反应性，进一步增加胎盘血管阻力，影响胎盘-胎儿营养转运，导致FGR[19]。5. 胎盘泌乳素（placental lactogen，HPL）和雌三醇（estriol，E3）：HPL及E3可直接反映胎儿和胎盘功能 。HPL是胎盘合体滋养细胞分泌产生的一种不含糖的单纯蛋白激素，是维持正常胎儿胎盘发育的重要因素，间接反映胎盘功能和胎儿发育，于妊娠5～6周可用放射免疫测定法在母血中测出，随孕龄增加而升高，并维持至分娩。HPL的主要功能有：（1）与胰岛素、肾上腺皮质激素协同作用于乳腺腺泡，促进腺泡发育，为产后泌乳作好准备；（2）促胰岛素生成，使母血胰岛素值增高，增加蛋白质合成；（3）通过脂解作用提高游离脂肪酸、甘油三酯浓度，以游离脂肪酸作为能源，抑制对葡萄糖的摄取，使多余葡萄糖运送给胎儿，成为胎儿的主要能源，也成为蛋白合成的能源。因此其含量减少必将导致胎儿发育障碍。HPL水平直接反映胎盘功能和胎儿生长情况，可作为监测胎儿宫内安危的一项重要指标。E3是经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素，血清E３的前体胆固醇和孕烯醇酮来源于母体和胎盘，胎儿的肾上腺把孕烯醇酮转化为脱氢表雄酮，脱氢表雄酮在胎儿的肝脏中转化为脱氢表雄酮硫酸酯，脱氢表雄酮硫酸酯在胎盘芳香化酶的作用下转化为E3，E3可通过胎盘进入母体血液，在母体血循环中的半衰期大约为20min。正常妊娠时，血循环中的90％的雌激素为E3， 各种原因所致的胎儿-胎盘单位功能异常均可使母体E3水平发生变化。有研究显示，妊娠合并高血压、胎儿生长受限、妊娠合并糖尿病均同时影响胎儿的发育和胎盘功能，从而影响血HPL及E3的产生，导致母体血清HPL水平降低[20]。 综上所述，胎儿生长受限是严重危害胎儿生存质量的产科并发症之一，其发生并非单一因素所导致，而是由多方面因素相互作用的结果。随着研究的不断进展，引起胎儿生长受限的相关因素将逐步被人们所认识，这样就可以针对不同病因进行不同处理，对高危孕妇进行早期筛查，提高胎儿生长受限的早期诊断水平，并及时进行干预，降低胎儿生长受限的发病率。
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