降脂药物种类及在临床应用中的选择

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的危险因素，降低血脂水平，可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。

◆降脂药物的种类与选择◆

临床上可供选用的降脂药物大体上可分为三类：

（1）主要降低胆固醇的药物；

（2）主要降低甘油三酯（TG）的药物；

（3）新型降脂药物。

图1. 降脂药物的种类

2020年《中国心血管病一级预防指南》给出了达到不同降胆固醇强度的药物及其剂量以及联合用药选择，具体如下：

图2. 达到不同降胆固醇强度的药物及其剂量以及联合用药选择

下面我们具体介绍一下不同降脂药物在临床中如何选择：

01

主要降低胆固醇的药物

他汀类

【药物简介】他汀类也称为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血清LDL分解代谢。

【适用人群】高胆固醇血症、混合性高脂血症和ASCVD患者。

【注意事项】如果应用他汀类后发生不良反应，可采用换用另一种他汀、减少剂量、隔日服用或换用非他汀类调脂药等方法处理。

胆固醇吸收抑制剂

【药物简介】胆固醇吸收抑制剂能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。依折麦布是第一个也是目前唯一一个批准用于临床的选择性胆同醇吸收抑制剂，推荐剂量为10 mg/d。依折麦布的安全性和耐受性良好，其不良反应轻微且多为一过性，主要表现为头疼和消化道症状。

【适用人群】在合理饮食控制的基础上，以下情况可应用依折麦布治疗：

• 与常规剂量他汀联合用于急 性冠状动脉综合征患者或慢性肾脏疾病患者预防心血管事件。

• 经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布。

• 不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗。(4)以TC升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布。

• 接受特殊治疗(如血浆置换疗法)血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆同醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗。

• 用于纯合子型谷甾醇血症(或植物甾醇血症)患者的治疗。

【注意事项】依折麦布与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用，禁用于妊娠期和哺乳期。

普罗布考

【药物简介】普罗布考具有调血脂和抗脂质过氧化作用。普罗布考通过降低胆固醇合成、促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低；同时它有显著的抗脂质过氧化作用，可抑制动脉粥样硬化斑块的形成、消退或减小动脉粥样硬化斑块。

【适用人群】高胆固醇血症。

【注意事项】室性心律失常、QT间期延长、血钾过低者禁用。

胆酸螯合剂

【药物简介】胆酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收，主要包括考来烯胺、考来维仑。胆酸螯合剂与他汀类联用，可明显提高调脂疗效。

【适用人群】Ⅱα型高脂血症，高胆固醇血症。

【注意事项】绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和血清 TG> 4.5 mmol/L（400 mg/dl）。

02

主要降低甘油三酯的药物

贝特类

【药物简介】贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α和激活脂蛋白脂酶而降低血清甘油三酯（TG）水平和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

常用的贝特类药物有非诺贝特片、微粒化非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特，以非诺贝特研究最多，证据最充分。

【适用人群】非诺贝特适用于严重高TG血症伴或不伴低 HDL-C水平的混合型高脂血症患者，尤其是糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常，高危心血管疾病患者他汀类治疗后仍存在TG或HDL-C 水平控制不佳者。

【注意事项】由于他汀类和贝特类药物代谢途径相似，均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，因此，他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视。

烟酸类

【药物简介】烟酸也称作维生素B3，属人体必需维生素。大剂量时具有降低血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和TG以及升高HDL-C的作用。烟酸有普通和缓释2 种剂型，以缓释剂型更为常用。最常见的不良反应是颜面潮红。

由于在他汀基础上联合烟酸的临床研究提示与单用他汀相比无心血管保护作用，欧美多国已将烟酸类药物淡出调脂药物市场。

【适用人群】高脂血症。

【注意事项】动脉出血、糖尿病（烟酸用量大可影响糖耐量）、青光眼、痛风、高尿酸血症、溃疡病（用量大可引起溃疡活动）、低血压患者慎用。

高纯度鱼油制剂

【药物简介】鱼油主要成份为 n-3 脂肪酸即ω-3 脂肪酸。不良反应少见，发生率约 2%~3%，包括消化道症状，少数病例出现转氨酶或肌酸激酶轻度升高，偶见出血倾向。

【适用人群】主要用于治疗高TG血症。

【注意事项】在肝受损患者中，治疗期间定期监查ALT和AST水平；在已知对鱼和/或贝类超敏性患者中慎用。

03

新型降脂药物

微粒体TG转移蛋白抑制剂

【药物简介】洛美他派（商品名为Juxtapid）为微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂，能与内质网囊腔内的微粒体三酰甘油（TG）转移蛋白结合，从而抑制在肠壁细胞和肝脏细胞内含载脂蛋白-B的脂蛋白的组装，抑制乳糜和LDL的合成，致使血浆LDL-C水平降低。洛美他派于2012年由美国食品药品监督管理局批准上市，可使LDL-C降低约40%。

【适用人群】纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。

【注意事项】该药不良反应发生率较高，主要表现为转氨酶升高或脂肪肝（该药物临床应用较少）。

载脂蛋白B₁₀₀合成抑制剂

【药物简介】米泊美生是第2代反义寡核苷酸，2013年FDA批准可单独或与其他调脂药联合用于治疗HoFH。作用机制是针对Apo B信使核糖核酸（mRNA）转录的反义寡核苷酸，减少VLDL的生成和分泌，降低LDL-C 水平，可使LDL-C降低25%。

【适用人群】纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。

【注意事项】该药最常见的不良反应为注射部位反应，包括局部红疹、肿胀、瘙痒、疼痛，绝大多数不良反应属于轻中度。

PCSK9抑制剂

【药物简介】前蛋白转化枯草溶菌素9\kexin9型（PCSK9）是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL-C的清除。通过抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL-C 的清除。

PCSK9抑制剂以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速，欧盟医管局和美国FDA已批准依洛尤单抗（evolocumab）与阿里瑞卡单抗（alirocumab）两种注射型PCSK9抑制剂上市。初步临床研究结果表明，该药可使LDL-C降低40%~70%，并可减少心血管事件。至今尚无严重或危及生命的不良反应报道。

【适用人群】纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。

【注意事项】禁用于对该药有严重过敏反应史的患者。

◆降脂药物的联合应用◆

应用初始剂量他汀治疗后许多患者胆固醇水平仍不能达标，此时可有两种选择：即增加他汀剂量或联合应用其他调脂药物。

大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右，但相关不良反应（特别是肝毒性与肌毒性）发生率却显著增加，致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗。因此，一些患者需要联合用药方能将总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制在目标值以下。

降脂药物联合应用优势在于提高血脂控制达标率，同时降低不良反应发生率。由于他汀类药物作用肯定、不良反应少、可降低总死亡率，联合调脂方案多由他汀类与另一种作用机制不同的调脂药组成。针对调脂药物的不同作用机制，有不同的药物联合应用方案。

• 他汀与依折麦布联合应用：两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用。《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》指出，对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗。

• 他汀与贝特联合应用：两者联用能更有效降低 LDL-C 和 TG 水平及升高HDL-C水平，降低小而密低密度脂蛋白胆固醇(sLDL-C)。由于他汀类和贝特类药物代谢途径相似，均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，因此，他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视。

参考文献：

[1]中国胆固醇教育计划专家委员会, 中国医师协会心血管内科医师分会, 中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等. 选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2015)[J]. 浙江医学, 2015(16期):1335-1339.

[2]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]. 中国循环杂志,2016,31(10):937-953.

[3]中华医学会心血管病学分会, 中国康复医学会心脏预防与康复专业委员会, 中国老年学和老年医学会心脏专业委员会,等. 中国心血管病一级预防指南[J]. 中华心血管病杂志, 2020, 48(12):1000-1038.

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