【心衰国际学院】王宇石：急性心力衰竭的处理原则暨正性肌力药的使用

急性心衰已成为＞65岁患者住院的主要原因

15%～20%为新发心衰，大部分为原有慢性心衰的急性加重。

急性心衰处理流程

急性心衰药物治疗

正性肌力药物的范畴

· 增加心肌收缩力，增加心肌收缩强度和频率的药物

· 按照作用于兴奋-收缩耦联的机制划分

Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度

Ⅱ类：影响离子泵和离子通道

Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加钙离子的释放

Ⅳ类：通过以上多种机制作用 

Ⅰ类正性肌力药物

• Ⅰ类：ß-受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂

• 机理：增加细胞内cAMP→激活PKA→调节蛋白磷酸化→增加Ca2 的摄取和利用→增加心肌收缩力

1. 不同ß-受体激动剂对α、ß受体的选择性不同，而且有不同的剂量依赖性药理学反应 

2.  衰竭心脏对ß-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂的反应，都要弱于正常的心脏

 ß-受体激动剂

·代表药物：多巴酚丁胺、多巴胺

·作用机制：兴奋β1-受体，增加细胞内cAMP，Ca2 增加，心肌收缩力增强

·药理作用：增加CI；小剂量时扩张动脉，降低血压；大剂量时收缩血管，升高血压；增加心率和房颤时的心室率；增加心肌耗氧量

·副作用：室性心动过速和室性早搏增加

磷酸二酯酶抑制剂

·代表药物：米力农

·作用机制：抑制磷酸二酯酶，减少cAMP的降解，细胞内Ca2 增加，心肌收缩力增强

·药理作用：增加心输出量；可均衡扩张动静脉血管，降低肺动脉阻力和外周血管阻力，不增加心肌氧耗

·副作用：低血压、心律失常

Ⅱ类正性肌力药：洋地黄类

心脏作用：抑制心肌细胞膜的Na -K -ATP酶

• 正性肌力、负性频率、负性传导

神经内分泌作用：

• 抑制神经系统的Na -K -ATP酶，交感活性降低·抑制肾脏的Na -K -ATP酶，肾素分泌下降

传统正性肌力药物存在缺陷

FIRST研究：持续应用多巴酚丁胺增加死亡危险

• Continuousintravenous dobutamine is associated with an increased riskof death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST).

• FIRST研究结果：在重症心衰患者持续静脉应用多巴酚丁胺增加死亡危险

OPTIME-CHF:米力农增加不良反应和死亡率

Ⅲ类正性肌力药

• 通过作用于细胞内的钙稳态增强心肌收缩力

• 代表药物：左西孟旦

• 作用机制：通过稳定Ca2 导致的肌钙蛋白C的构象改变，使细肌丝更容易穿过横桥，从而增加心肌收缩力

• 药理作用：血流动力学效应呈剂量依赖性，增加CO，降PCWP、平均肺动脉压和外周血管阻力

心肌收缩机制

Ca2 与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变，开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩

左西孟旦的Ca2 增敏作用

左西孟旦的综合药理作用

左西孟旦VS传统正性肌力药物

• 不增加细胞内钙离子浓度

• 不引起心肌钙超载和耗氧量增加

• 不易导致恶性心律失常

• 不影响心室舒张功能

• 不增加患者远期死亡率

2014中国心衰指南推荐

左西孟旦的临床研究

左西孟旦在欧美国家应用近十六年，能改善急性失代偿性心衰症状及血流动力学，不增加死亡率，作为第一个被指南推荐的钙增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择。

左西孟旦国内Ⅱ期临床试验

2016ESC心衰指南推荐

左西孟旦可以与升压药联用治疗心源性休克。对于AMI并发心源性休克的患者，在多巴酚丁胺和去甲肾上腺素基础上使用左西孟旦，能改善血流动力学，同时不引发低血压。

强心：多巴胺(DA)、多巴酚丁胺(DB)、肾上腺素、米力农、左西孟旦、利尿、新活素。

DB

作用部位

• 强烈地选择性激动β1受体，对β1受体的作用强于多巴胺

• 对β2和α1受体的作用较弱

• 不激动多巴胺受体

主要特点

• 增加心肌收缩力作用较强

• 增加心率作用较弱

• 很少引起心律失常

注意事项

• 连续输注72小时可致β1受体下调，疗效降低

“打马”阶段

◆ 利

• 增强心肌收缩力，维持生理状态机体的最低需求

◆ 弊

• 增加心脏氧耗

• 被迫而为之

◆ 最终目的是通过“打马”过槛，有好处也需付出代价

左西孟旦

• Levosimendan–Clinical data has confirmed 

• Improved  haemodynamics . 

• Contrary to other inotropes, O2 consumption is not increased 

• Symptoms of acute HF have been shown to be diminished–Rat model

• Decrease  infarctsize and improve recovery of cardiac function following global ischaemia.

• Improves  survivalrate with healed myocardial infarction. 

• Levosimendan has an active metabolite–OR-1896,which ensures sustained efficacy for at least 7 days . 

• Incontrast to dobutamine–Effectsare not attenuated by concomitant administration of β-blockers. 

速尿的副作用

• 电解质紊乱

• 高尿酸高血糖

• 恶心呕吐，甚至消化道出血

• 耳毒性：耳鸣、听力减退及暂时性耳聋；剂量依赖性；发生机制可能与药物引起的内耳淋巴液电解质成分改变有关–大剂量静注过快时；可出现听力减退或暂时性耳聋

• 利尿剂的使用剂量与死亡率增加有关，但与心衰液体潴留风险相比，利大于弊

托伐普坦

• 速尿：排钠利尿剂

• 托伐普坦：管加压素受体拮抗剂，排水利尿剂。心衰患者体内血管加压素水平升高，且随着疾病进展而增高

人体体液分布

新活素的生物学效应

治疗后胸片

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