心力衰竭已经成为全世界老龄化国家共同面临的严峻问题。在美国仅心力衰竭的患病人数为600万，发病率也高达50万例/年，每年有30万死亡病例与心力衰竭有关，并且心力衰竭所造成的直接和间接治疗成本在2010年也高达392亿美元，而我国慢性心力衰竭患病率为0.9%，住院期间病死率为6.2%，占心血管总发病率的41.1%。并且随着年龄的增大，患病及发病率逐渐上升。目前治疗心力衰竭常应用利尿剂，降低心脏容量负荷，从而改善心功能。
然而在心衰的后期，尽管使用适当的利尿剂，可在某些情况下（肾功能不全、低钠血症、低蛋白血症）可能仍然无法控制水钠平衡，这就是我们所说的利尿剂抵抗。本次我们通过撰述2015年发表在《Pediatrics International official Journal of the Japan Pediatric Society》上的一篇Case，给各位描述一种在利尿剂抵抗时应用的一款新药——托伐普坦，以方便各位在手足无措的时候，此药物能带来最后一线希望。
一、病例展示：
患者是一位10岁小男孩，因喘憋，少尿以及下肢水肿入院，既往在胎儿阶段被诊断患有三体综合征（爱德华兹综合征）。由于这种染色体异常，患者存在严重的智力及运动障碍，存在充血性心力衰竭及慢性肾衰病史，且常规口服呋塞米（1.5mg/kg/d）和安体舒通（1.5mg/kg/d）维持。入院时患者全身水肿伴高血压（122/80mmHg，儿童高血压），但实验室检查无异常，无电解质紊乱，因此呋塞米及安体舒通增加到3mg/kg/d，随着利尿剂的加量，患者水肿较前好转，但患者出现利尿剂抵抗。
患者此时全身水肿，体重为17kg（干体重15kg），血压：160/100mmHg，心胸比大于60%，胸腔积液。超声显示心功能下降，射血分数30%。实验室检查如下：血清总蛋白：8g/dL（正常值6-8g/dL）；白蛋白：4.8g/dL（正常值3.5-5.5g/dL）；血尿素氮：89mg/dL（正常值7-18mg/dL）；肌酐：6.81mg/dL（1-2mg/dL）。尿检显示蛋白尿，无血尿、脓尿；β2微球蛋白：958μg/L（正常值＜250μg/L）。给予托伐普坦治疗（0.1mg/kg/d）开始，血钠逐渐升高，尿量维持在1000ml/d，当血钠增加到138mmol/L时，患者体重下降到15kg（图1），在症状改善后，呋塞米及螺内酯的总剂量减少至维持治疗起始量的1/3。
图1：患者应用托伐普坦后体重及尿量随时间应用变化：■为尿量；○为体重变化。
二、知识拓展：利尿剂抵抗——传统利尿剂VS托伐普坦
1.作用机制
我们的传统利尿剂,根据作用肾单位部位的不同可分为不同的几种，①袢利尿剂作用在肾小管髓袢升支粗段的钠钾双氯转运泵，抑制氯化钠的重吸收，同时增加钾、钙、镁和磷排出，所以袢利尿剂的不良反应可以出现水电解质紊乱，低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱血症、高尿酸、还能引起痛风、高血糖、高血脂,胃肠反应 过敏反应和耳毒性；②噻嗪类利尿剂作用于肾小管远曲小管的近段或称前段的钠氯共转运泵，减少氯化钠的重吸收；③保钾利尿剂作用于集合管的上皮钠通道。
图2：不同利尿剂的作用部位以及机制
讲述托伐普坦之前，要先讲一讲血管加压素（AVP）的机制（图3A），AVP由下丘脑上核和室旁核的神经元细胞体合成，当血浆渗透压升高、心房牵张、血压降低以及心排血量下降均可以使AVP释放入血，而心力衰竭时左心收缩功能下降，心输出量降低，垂体后叶非渗透性释放AVP，AVP与V2受体结合，经激活型G蛋白激活腺苷酸环化酶，启动细胞内信号传导级联反应，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，激活蛋白激酶A，使磷酸化的AQP2（细胞内水通道蛋白，属AVP敏感型水通道）从胞浆的小囊泡内易位到细胞膜表面，使肾脏集合管对水的重吸收增加，体内水分排出减少，稀释血清钠离子导致水钠潴留及低钠血症。
然而托伐普坦作为血管加压素V2受体拮抗剂，通过阻止血管加压素与V2受体结合，而促进自由水的排泄（图3B）。
图3：A：血管加压素的作用机制；B：托伐普坦的作用机制
2、肾功能异常：传统利尿剂VS托伐普坦
图4：心脏与肾脏之间是相互联系
在肾功能异常患者，呋塞米和其他髓袢利尿剂，因为积累的内源性有机阴离子与其竞争离子转运体受体部位，作用被削弱。这时就需要更高剂量的髓袢利尿剂克服这种竞争抑制，以获得利尿剂的治疗浓度。在心力衰竭患者中髓袢利尿剂的生物利用度不会改变，但药物峰值浓度降低会导致药效的减弱。
传统利尿剂相比，托伐普坦在利尿的同时不刺激神经激素，不会激活RAAS系统，不损伤肾功能，这一作用将显著改善心力衰竭患者的预后。
3、低钠血症：传统利尿剂VS托伐普坦
本文所说的低钠血症为高容量性低钠血症。
当慢性心力衰竭导致心搏出量减低，从而使动脉灌注不足，刺激动脉压力感受器，使血管加压素（AVP）非渗透性分泌，从而水排泄异常，会导致高容量性低钠血症。
与此同时，在低钠血症时会使心肌应激性降低，收缩力下降，减少肾血流量，同时刺激抗利尿激素（ADH）分泌增加，RASS激活，同时加重低钠血症。
传统治疗方法主要限制液体量，饮食增加含盐量，利尿剂 高渗盐水，这样可以快速补充钠盐，并且去除体内多余水分，但是髓袢利尿剂主要是抑制肾脏髓袢升支粗段对Na 和Cl-的主动重吸收，使血钠程度进一步降低，因此在高容量性低钠血症时，主要因体内自由水过多，稀释性低钠，因此不纠正稀释性低钠血症仅增加袢利尿剂剂量，也会加重低钠血症，也使利尿作用进一步降低。
图5
根据图5公式，当Na 含量减少（即图5公式中的分子降低），身体水分（图5公式中的分母）增加时，将出现高容量性低钠血症；而托伐普坦作为血管加压素V2受体拮抗剂，通过阻止血管加压素与V2受体结合，而促进自由水的排泄，而保持Na 稳定。
4、低蛋白血症：传统利尿剂VS托伐普坦
众所周知，人体血浆胶体渗透压的70-80%由白蛋白来维持，由于白蛋白不能自由进出血管壁，所以对维持胶体渗透压、血容量及水平衡起重要作用。血浆白蛋白水平下降将导致液体丢失和血管内渗透压下降。因此静脉内输入白蛋白可从间质吸水，提高血管内压从而恢复正常血液动力。
图6：呋塞米与托伐普坦比较
呋塞米利尿作用于肾小管的管腔面，需要有机阴离子转运蛋白作用将其从血管内转运到肾小管的管腔，然后随原尿运行到亨氏袢的升段发挥作用，从而排尿、排钾、排钠。因此在白蛋白水平较低时，转运到肾小管管腔内的呋塞米减少，作用减弱。
托伐普坦则作用于血管内AVP受体与其结合，不依赖于蛋白转运，因此与白蛋白水平无关，同时排水不丢失钠离子。通过回顾文献，发现在2015年发表在《Cardiovascular Therapeutics》的一篇文献中通过观察40例心衰患者中，发现心衰合并低蛋白血症患者应用托伐普坦尿量不仅未见减少，反而优于未合并低蛋白血症组。并且发现尿量的增加与蛋白水平呈反比（图7A）；体重的减轻也不受白蛋白水平影响（图7B）BNP变化也与白蛋白水平无关（图7C）。
图7：A:尿量增加与白蛋白水平呈反比；B：体重减轻不受白蛋白水平影响；C：BNP变化不受白蛋白水平影响。
三、讨论
（1）托伐普坦作为新上市的新药，为临床上令人“烦恼”的利尿剂抵抗的药物治疗方法上打开了一扇新的窗户。
（2）老年急性失代偿期心衰患者建议早期加用托伐普坦，不仅可以有效消除器官淤血，同时可以保护肾功能，减少利尿剂的剂量，降低肾功能恶化的发生率，同时还能有效的维持血压。
（3）对于心力衰竭容量负荷较重且合并低钠血症患者建议首选托伐普坦，改善保钠而排水。
（4）托伐普坦的应用要注意监测血钠水平，临床中常见应用托伐普坦后出现高钠血症。
（5）在2017年《Journal of the American College of Cardiology》上发表的一篇文献中显示，托伐普坦并不降低患者充血及气短症状。
托伐普坦既然针对利尿剂抵抗患者有如此好的治疗效果，那究竟应该怎么用呢？下一期，我们会为各位结合指南以及最新研究讲述托伐普坦的用法用量。
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