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福尔摩斯
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两周一次的疑难病例讨论直播根本没办法解馋？直播回看颠来倒去得看却苦于没有新的病例来检测自己的能力？视频太烧流量路上总不知道看点什么打发时间？别急！小衡隆重为大家推出有趣又涨知识的「福尔摩斯探案系列」。
这个社区有趣、有料、又有温度。在这里，我们描述病例，提供病例图片；在这里，你悉心作答，静待结果公布。
描述信息
镜下所见
外院活检病理
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手术标本病理
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案件发布时，小衡提供了六个考虑诊断选项，共有181位老师参加投票，投票结果如下：
A、增生性息肉（1票，占1%）
B、Peutz-Jeghers息肉（28票，占15%）
C、幼年性息肉（2票，占1%）
D、绒毛状管状腺瘤（1票，占1%）
E、Peutz-Jeghers息肉癌变为黏液腺癌（115票，占64%）
F、绒毛状管状腺瘤癌变为黏液腺癌（34票，19%）
说明：选项百分比结果采用四舍五入计算，存在一定误差。
谜底揭晓及讨论
免疫组化
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病理诊断
（右半结肠癌根治标本）结肠Peutz-Jeghers息肉，表面糜烂、溃疡伴脓肿形成；肠壁全层见腺体假浸润伴黏液外溢、黏液湖形成。
追问病史：患者眼周、面部、舌头及左肩部均可见显著的色素沉着斑。
补充诊断：综合患者结肠Peutz-Jeghers息肉与眼周、面部、舌头及左肩部显著的色素沉着斑，可符合Peutz-Jeghers综合征，建议行相关基因检测并进行遗传咨询。
讨论
陈晓炎
上海瑞金医院
主治医师、硕士
在讨论本案例之前，我们先来了解一下Peutz-Jeghers综合征。
Peutz-Jeghers综合征
Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）为常染色体显性遗传疾病，其特点为黏膜皮肤色素沉着与胃肠道错构瘤性息肉病。
1、命名：
1921年Peutz报道一个家庭有7人患小肠息肉伴口唇及口腔黏膜黑色素斑。1949年Jeghers详细描述了该病的临床特点和遗传性。1954年Brunner命名该病为 「Peutz-Jeghers 综合征」。
2、临床表现：
PJS发病率低，多数为儿童及青少年发病，男女发病率相当。临床上，起初由于息肉较小，常无明显症状，黏膜皮肤色素沉着是提示PJS的唯一线索；随着息肉增大，临床主要表现为消化道症状：腹痛、肠道出血、继发性贫血、肠套叠、肠梗阻、胆道梗阻（壶腹部息肉）、直肠脱垂等，这些症状通常在20岁之前出现；少数患者会出现性早熟，男性女性化，男性乳房发育。
3、诊断标准：
2010版消化系统肿瘤WHO分类中推荐的PJS诊断标准为：
（1）组织学上证实存在3个或3个以上的Peutz-Jeghers 息肉；
（2）具有PJS家族史，出现任何数目的Peutz-Jeghers 息肉；
（3）具有PJS家族史，存在典型、显著的黏膜皮肤色素沉着；
（4）存在典型、显著的黏膜皮肤色素沉着，出现任何数目的Peutz-Jeghers 息肉。
4、黏膜皮肤色素沉着：
黏膜皮肤色素沉着在出生时很少出现，大多数孩子会在五岁之前出现，但青春期和成年后可能会消失。典型的黏膜皮肤色素沉着主要出现于口周及口腔黏膜，少数出现于眼周、鼻周、手指及肛周，黑色素堆积形成直径1-5mm的深蓝色至深棕色的色素斑疹。色素斑无恶变风险。
5、Peutz-Jeghers 息肉：
是一种少见的错构瘤性息肉，主要见于小肠，消化道其它部位如结肠、直肠、胃、食管等均可发生，发生于胃肠外的息肉也有报道，例如肾盂、膀胱、输尿管、肺、鼻咽和胆囊等。Peutz-Jeghers 息肉可单发或多发，常为多发，数目达几十甚至几千个，大小5-50mm。大体检查息肉呈粗糙分叶状，与腺瘤稍类似，蒂短而宽，有时无蒂。典型的Peutz-Jeghers 息肉具有诊断性的平滑肌轴心，呈树枝样分支状，其上被覆固有黏膜组织，聚集形成绒毛状结构。当息肉导致肠套叠时，会继发缺血坏死。10%的肠道Peutz-Jeghers 息肉存在上皮在肠壁各层的异位（假浸润），以结肠最常见。产生异位的可能因素包括：肠梗阻及肠套叠产生的机械性压力、肠黏膜脱垂、息肉蒂扭转导致出血梗死、淋巴腺复合体（lymphoglandular complex）或神经脉管束穿行所致的黏膜肌层微小解剖缺陷等。这些因素存在的情况下，息肉的腺上皮在机械压力作用下通过解剖缺陷进入肠壁而产生异位。当出现上皮异位时要特别注意与高分化腺癌及黏液腺癌鉴别，其与腺癌的鉴别点主要包括：前者细胞缺乏异型性、存在各种正常细胞类型、常出现黏液性囊腔、常伴有含铁血黄素沉积、腺体周围缺乏纤维间质反应。
6、PJS与癌：
PJS患者胃肠道和非胃肠道癌的发生率是一般人群的10-18倍，多器官系统患癌风险增高是PJS的重要特点。文献报道的肠道外肿瘤有：卵巢环状小管性索肿瘤、卵巢和输卵管黏液性肿瘤、子宫颈恶性肿瘤、睾丸支持细胞肿瘤、睾丸精原细胞瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等。即便如此，目前尚未证实Peutz-Jeghers 息肉自身为癌前病变。
7、PJS遗传易感性：
PJS是常染色体显性遗传疾病，几乎完全外显。其致病基因LKB1/STK11定位于19q13.3，大多数PJS家族与致病基因LKB1/STK11的胚系突变相关。也有少数文献报道LKB1/STK11之外的基因改变参与PJS发病。
接下来，我们探讨一下本病例的诊断：
1、本病例诊断Peutz-Jeghers综合征的依据是什么？
本病例为28岁男性，HE图片及SMA免疫组化染色显示息肉呈树枝样分支结构，中央为平滑肌轴心，被覆上皮细胞杯状细胞存在，细胞核位于基底部，符合Peutz-Jeghers 息肉的形态学改变。追问病史，患者眼周、面部、舌头及左肩部均可见显著的色素沉着斑。根据2010版消化系统肿瘤WHO分类中推荐的PJS诊断标准第（4）条，本病例可符合Peutz-Jeghers综合征。
2、固有肌层内的腺体、黏液以及浆膜面黏液湖如何解释？
这一点可能是最让大家困惑的地方，也是确诊的关键。上面提到，10%的肠道Peutz-Jeghers 息肉会出现上皮在肠壁各层的异位（假浸润）。上皮异位可以非常明显甚至累及浆膜，类似高分化腺癌。这时，要充分取材、仔细观察形态学、借助合理的免疫组化等辅助手段，并结合临床进行综合分析。本病例经过充分取材，所有切片中除局部溃疡边缘少量腺体有轻度异型外，其余黏膜内及固有肌层内的腺体均缺乏异型性，杯状细胞均存在，免疫组化标记CgA及SYN显示腺体内存在散在分布的神经内分泌细胞，肌层可见大小不等的黏液性囊腔，部分囊腔内可见钙化、出血及含铁血黄素沉积，腺体周围缺乏纤维间质反应，以上各点均支持腺体异位（假浸润），而不支持腺癌。另外，患者有2年的腹痛、腹胀等肠道症状病史，术中见结肠套叠，镜下黏膜面有糜烂、溃疡，并有脓肿形成，在肠道运动、肠套叠等机械压力作用下，上皮可能通过溃疡、脓肿区域进入肌层而产生异位。肌层和浆膜面的黏液湖是由于腺体分泌的黏液不断外溢、潴留而形成，黏液湖中缺乏散在漂浮的异型腺上皮结构。
3、建议患者行基因检查与遗传咨询的必要性：
PJS为显性遗传疾病，且其胃肠道及非胃肠道癌的发生率升高，因此，PJS患者应该进行相关的基因检测；一旦发现致病突变，其家庭成员也应进行相关检查以确定是否为PJS患者，并根据情况进行相应的治疗或临床监测。
本病例诊断过程中应注意的陷阱：
1、肠镜活检：病史中提到，外院肠镜活检病理诊断为中分化腺癌。我们复习了肠镜活检切片，整张切片组织偏厚，染色偏深，部分区域可见黏膜溃疡伴修复性改变，其中少数腺体似乎位于黏膜肌层内，但仔细观察，腺体周围纤维间质反应不明显，另外部分红染的区域似乎是平滑肌，可见少量腺体穿插于其中，但高倍镜下仔细观察发现红染区域为肉芽组织背景中玻璃样变性的血管壁，而非平滑肌（活检图3），其中穿插的腺体有一定的不典型性，但是在炎症、肉芽组织的背景中出现这样的腺体，需要考虑到反应性不典型增生，诊断腺癌依据不足。溃疡周边腺上皮杯状细胞存在，细胞核虽然染色深，但均位于基底部，诊断腺癌依据亦不充分。针对这张活检切片，考虑到患者为一青年男性，在做出“腺癌”诊断时一定要慎重、依据充分，在初检时最好能深切重新制片检查，以免因切片质量问题而导致过诊断。
2、手术标本肠壁固有肌层腺体的异位（假浸润）及浆膜面黏液湖的形成应注意与高分化腺癌及黏液腺癌鉴别（具体鉴别点上文已详述），防止过诊断。文献中存在将Peutz-Jeghers 息肉伴腺体异位过诊断为腺癌的报道。Haruka Okada等报道1例回肠Peutz-Jeghers 息肉，甚至出现浆膜下假性血管侵犯，类似于脉管内癌栓，非常有迷惑性。
本病例提醒我们，在日常诊断工作中，遇到少见病例时，要撒开思路，密切联系临床，多查阅书籍及文献资料，合理应用免疫组化等辅助手段，同时谨防陷阱，给出的病理诊断要能够解释镜下看到的一切现象，并在必要时给予临床适当的建议。
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