导读
回首近十几年来肺癌学界的发展历史，最令人瞩目的当属以“表皮生长因子受体”为核心的靶向治疗， EGFR与肿瘤治疗关系的发现给世界，尤其是中国肺癌的治疗模式和研究理念带来了翻天覆地的变化。我国著名的肿瘤学专家吴一龙教授曾用“曲径通幽、峰回路转、大起大落、荡气回肠”这四个极具武侠气概的词汇形容肺癌靶向治疗的发展过程，足见这段历史中的故事是何等曲折多变、发人深思。今天小至和大家深扒一下EGFR靶向治疗的发展历史。
无论是谁，当拿到写有肿瘤阳性的检验报告的时，都会感觉上帝正在缓缓关上生命之门。肺癌是全球非常高发的癌症，现在大部分需要使用靶向药的肺癌患者的检验报告上会有一项EGFR检测。EGFR全称表皮生长因子受体，是一个跨细胞膜的蛋白，可以感知细胞外的信号并传递该信号到细胞内而调节细胞的增殖和凋亡等活动。一旦EGFR发生某些过度活化，比如在外显子18-21之间的突变，细胞的生长会失控从而形成肿瘤。现在已有不少针对各种突变的靶向药，但只有在明确知道EGFR的突变状况的前提下才有用。所以如果患者的检验结果为EGFR敏感突变，那么意味着上帝又为他们打开了一扇生命之窗。在开始正文之前，我们先来回顾下EGFR靶向治疗大事件以及现有EGFR-TKI药物。
EGFR靶向治疗大事件:
现有EGFR-TKI药物及中国上市时间：
EGFR和它的开拓者们
✦ 开启肺癌靶向治疗之一时瑜亮：EGFR靶向治疗之父
2004年，具有“一石激起千层浪”效果的报道是同时发表于自然科学领域两大权威杂志《Science》和《NewEngland Journal of Medicine》上的两篇文章，这两篇文章报道了同样的发现：EGFR酪氨酸激酶区基因突变与EGFR-TKI疗效相关！而发现者是两位哈佛医学院的科学家，Dana Farber癌症研究所的Matthew Meyerson博士和麻省总院的Daniel Haber博士。
Matthew Meyerson博士
Matthew Meyerson博士是哈佛大学医学院和Dana-Faber癌症研究所的病理学教授及肿瘤基因组研究中心的主任，还是麻省理工和哈佛大学Broad研究所基因组表征中心的资深学术带头人。
日本在2002年以及美国在次年批准了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）易瑞沙用于非小细胞肺癌的治疗。这个药物的设计的出发点是EGFR在非小细胞肺癌细胞上表达远高于正常癌旁组织，如果能够用TKI药物抑制EGFR的活性或许就能治疗癌症。但是在临床试验中发现日本患者对易瑞沙的有效人数要比欧洲患者多2.5倍，比较有效的人群是女性非吸烟的腺癌患者。Matthew Meyerson博士对这个现象非常好奇，他觉得通过检查EGFR的表达不是一个有效的预测指标，所以决定要去从基因层面探究一下EGFR基因是否存在突变才会造成人群和人种间的差异。
于是他从日本名古屋市立大学和哈佛医学院附属布列根妇女医院收集了119例肺癌样本，开始EGFR基因测序。由于当时只有效率比较低的一代Sanger测序法，所以最初的筛选工作集中在41个肺腺癌样本的EGFR激活区域。他发现了一个有趣的现象，三个患者有一样的L858R突变而其他患者都没有突变。这个对比鲜明的结果促使Matthew Meyerson博士开展了更大规模的针对119例肿瘤组织的EGFR全基因突变筛查......
在大量的繁杂基因突变筛查下，令人激动的结果浮现了：有16个样本的突变都集中在外显子18-21激酶区域，而且这些突变在日本患者中的突变率比美国患者高的多，在女性中突变率是男性的两倍，这些都完美的解释了Matthew Meyerson博士心中的疑惑。基于这个发现，Matthew Meyerson博士又进一步揭示了一个渭泾分明的现象，对易瑞沙有效的病人全部有EGFR突变而无效的病的EGFR全部正常。至此肺癌患者EGFR突变和易瑞沙疗效的关系真相大白[1]。
Daniel Haber博士
几乎在同时另一位来之哈佛大学附属麻省总院的研究者Daniel Haber博士也报道了相同的发现。Daniel Haber博士现在是霍华德休斯研究员（HHMI），也是麻省总院肿瘤研究所所长。他的科学之路也是从波士顿出发，麻省理工的本科和硕士，然后去斯坦福大学继续攻读博士和医学院。他在1991年在麻省总院建立了自己的实验室从事肿瘤基因学研究，主要研究儿童Wilm氏肿瘤。
在2003年，Daniel Haber博士从波士顿邮报上看到一则故事，一位罹患肺癌的女性患者在麻省总院接受了试验药物易瑞沙的治疗，虽然该药对大部分的患者无效，但这位患者的肿瘤奇迹般的迅速消退并健康的活了五年。作为肿瘤医生和遗传学家的Daniel Haber博士立刻敏锐的想到也许是这个患者的EGFR有与众不同的对易瑞沙敏感的突变。尽管他从来没有研究过肺癌，但还是立即着手开展EGFR突变的研究。在麻省总院开展的易瑞沙临床试验前后共有275位接受过易瑞沙治疗的患者中有25位有显著获益，他对其中9例肿瘤样本测序发现有8例EGFR在激酶区域发生突变。对这些EGFR突变的体外研究也表明，他们对激活信号更敏感也对TKI药物有更好的反应[2]。
至此，两位科学家发现了EGFR突变和TKI药物疗效间的关系，也掀开了精准治疗的帷幕。
✦ 亚洲人群效应之他山之石：上帝送给东方人的礼物
基于一代EGFR-TKI国内外多项临床研究的卓越疗效，药物先后在日本，美国，中国上市。直到著名的“滑铁卢”事件发生，2005年ISEL试验结果公布，使用一代EGFR-TKI易瑞沙对比安慰剂治疗既往化疗失败的难治性晚期NSCLC的III期实验。结果显示：与安慰剂比较，吉非替尼并不能提高生存率，且二线治疗仅有利于东亚人种和非吸烟者。这一结论直接使得一代EGFR-TKI易瑞沙在2005年撤回在欧洲上市的申请，而美国FDA也将吉非替尼的适应症修改为：只能用于有效的晚期肺癌患者。这一系列的风云突变似乎即将改变一代EGFR-TKI的命运，然而此刻，亚洲的肺癌专家们却有了一个新的想法。
就在得知ISEL临床研究结果后不久，中国香港的Tony Mok教授、中国大陆的吴一龙教授、储大同教授、中国台湾的杨志新教授、日本的Nagahiro Saijo教授、泰国的Sumitra Thongprasert教授等9 个亚洲国家、地区的多位国际著名肺癌专家齐集一堂，汇集各国专家智慧，共同策划了一个在肺癌发展史上具有里程碑意义的临床研究：IPASS（IRESS Pan ASia Study，易瑞沙泛亚洲研究），该研究选择在非吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中比较一线EGFR-TKI吉非替尼与泰素/卡铂化疗的疗效，同时收集患者肿瘤组织标本进行包括EGFR突变在内的多种分子生物标志物研究，探讨疗效与分子标志物的关系。
该研究在2008年ESMO会议中首次报道了研究结果，全文于2009年9月8日发表于国际顶尖级杂志《NewEngland Journal of Medicine》中。这项研究结果显示，在有EGFR突变的晚期NSCLC一线化疗中，吉非替尼的疗效优于泰素/卡铂化疗，而在没有EGFR突变的患者中结论刚好相反，泰素/卡铂化疗的疗效优于吉非替尼，四条分的非常开的生存曲线被称为“IPASS”曲线。
IPASS研究结果
IPASS的研究结果很快得到了诸多类似设计的研究结果的证实，如NEJGSG002、First-SIGNAL、WJTOG3405等，基于EGFR敏感突变选择EGFR-TKI治疗成为目前晚期NSCLC治疗的最佳策略。
ASCO主席Richard L Schilsky在2009 ASCO年会中指出：我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变型和EGFR野生型。欧盟EMEA批准吉非替尼用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC各线患者。欧盟的Nick Thatcher说，“首次有一个药物在一线治疗的情况下优于化疗药物而又没有化疗药物的毒性。更令人激动的是，我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益，医疗资源能更合理的分配，患者和医生对治疗效果更充满信心。”
IPASS改变了晚期NSCLC治疗的整体策略，被评为2009年世界肺癌领域三大重要事件之一。在这个决定靶向治疗何去何从的历史时刻，亚洲国家，尤其是中国发挥了重要作用，四位肺癌专家吴一龙、储大同、韩宝惠和杨衿记的名字出现了国际顶尖级杂志《NewEngland Journal of Medicine》中，中国的肺癌专家们参与改写了世界肺癌治疗的历史，同时也改变了EGFR-TKI在中国乃至世界的命运。
✦ 蝴蝶效应之金声玉振：中国肺癌专家的国际之路
2009年IPASS研究的发表后，中国肺癌的研究开始进入快车道，中国学者开始参与了很多国际重要研究方案的讨论，有的甚至开始担任主要研究者。首当其冲的是上海肺科医院周彩存教授牵头的OPTIMAL研究，在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中一线对比了另一个EGFR-TKI厄罗替尼与标准一线化疗的疗效，研究结果再次证实了IPASS研究的结论。并且作为全球首个厄洛替尼对比含铂双药化疗一线治疗EGFR敏感基因突变晚期NSCLC患者取得阳性结果的临床试验，大长了中国人的志气。
紧接着由中山大学附属肿瘤医院张力教授启动了全球首个吉非替尼对比安慰剂作为晚期NSCLC维持治疗的国内多中心随机对照3期临床试验，结果显示吉非替尼维持治疗显著延长了一线化疗后取得稳定以上疗效的晚期NSCLC患者的PFS。仅隔一年，广东省人民医院吴一龙教授又发表了FASTACT-2研究最新结果，该研究首次显示化疗和EGFR抑制剂交替治疗可提高EGFR基因突型晚期NSCLC患者的PFS和OS。这三篇文章先后发表在著名的医学期刊《Lancet oncology》上。中国研究者们在EGFR靶向治疗世界发展蓝图中再次勾画了浓重的一笔。
2015年，由上海市胸科医院陆舜教授担任亚洲负责人的首个前瞻性TKI比较的晚期肺鳞癌研究LUX-LUNG8结果在ASCO上发布，研究结论提示二代EGFR-TKI阿法替尼可作为鳞癌患者二线治疗选择，但EGFR-TKI治疗更应立足于EGFR突变人群，而非鳞癌。
2016年WCLC主席研讨会上，又一中国出品的BRAIN实验结果公布，在全球肺癌界掀起了一场强大的头脑风暴，该研究首次比较了EGFR-TKI药物埃克替尼（国内自主研发）与WBI联合化疗在EGFR突变脑转移患者的作用，结果显示对有突变的肺癌脑转移转折，埃克替尼优于全脑放疗，直接改变了治疗的临床实践！
同年，吴一龙教授和Tony Mok教授的关于第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗吉非替尼耐药后T790突变的肺癌的研究AURA3再次登陆《新英格兰医学杂志》，这表明中国肺癌治疗的探索和研究又向前迈进了一大步。在今年ASCO上，吴一龙教授作为ASCO大会当天首位讲者公布了ADJUVANT（CTONG1104）研究结果，该研究是第一个前瞻性的在EGFR突变患者中进行辅助治疗的研究，结果证实，一代EGFR-TKI吉非替尼辅助治疗应该作为伴EGFR突变的II-IIIA期肺癌患者的辅助治疗选择。该研究结果再次引起了全球肺癌专家的高度关注。
中国专家的IPASS，Inform，Optimal，BRAIN，AURA3等这些改变全球临床实践的研究，让国际肺癌领域听到来自中国的强有力的好声音，同时也为患者带来了福音！在全球现有关于EGFR-TKI在敏感突变人群的8-9项随机3期临床研究中，几乎所有都有来自中国的声音。在EGFR-TKI研究中，中国已走在了世界前列。
结语
EGFR靶向治疗的发展之路可以说是肿瘤医学史上的一个传奇：见证了肺癌靶向治疗从无到有、从懵懂到清晰的历程，开启了肺癌精准治疗新时代；引领中国的研究者们走向了世界并且改变了世界，奠定了中国在国际舞台上的重要地位；使转化性研究真正从实验室走进了临床实践，使基于基因特征开展个体化治疗成为了现实。EGFR-TKI的发展之路为其他靶向治疗药物的研发提供了丰富而宝贵的经验，使得更多的靶向药物越来越快捷地走上成功之路，如今的肺癌靶向治疗领域已经呈现出百花齐放的局面，作为先驱的EGFR-TKI功不可没。
参考文献：
1. Paez, J.G., et al., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science, 2004. 304(5676): p. 1497-500.
2. Lynch, T.J., et al., Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med, 2004. 350(21): p. 2129-39.
联系客服
