AACR大会正如火如荼召开，在4月16日上午的肺癌免疫进展专场上，帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda)联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的Keynote189研究公布了不同无进展生存期和总生存期的数据，并特邀美国耶鲁大学Roy S. Herbst教授进行现场点评，以下带来现场点评的精彩内容。
Roy S. Herbst教授现场点评
Keynote189奏响免疫治疗交响曲
首先，Roy S. Herbst教授回顾了帕博利珠单抗一线治疗非鳞NSCLC的重要研究，INSIGNA为三期的一线帕博利珠单抗联合或不联合化疗用于诱导或维持治疗或进展的非鳞非小细胞肺癌的研究，入组的患者是PD-L1 TPS≥1%。与另一项帕博利珠单抗一线治疗Keynote042研究的入组患者群一致，042研究为帕博利珠单抗对比铂二联化疗一线治疗PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌的患者，结果均显示帕博利珠单抗可以显著提高OS。
Keynote21为培美曲塞 卡铂联合或不联合帕博利珠单抗治疗进展期非鳞非小细胞肺癌的II期临床试验，此研究显示联合治疗组与单纯化疗相比获得了有统计学意义的PFS获益，中位PFS13.0 VS 8.9月。基于2期试验设计进行了Keynote189，III期临床试验，该试验入组了616例患者，单纯化疗组206例，培美曲塞 卡铂或顺铂，联合治疗组410例，治疗4周期后改为培美曲塞单药化疗联合帕博利珠单抗或安慰剂治疗至31周期，单纯化疗组进展后使用帕博利珠单抗治疗至35周期。
图1 Keynote189奏响免疫治疗交响曲
Keynote189“问世”-达到PFS和OS双研究终点
临床试验的结果表明，研究满足了总生存期及无进展生存期这两项主要终点，12个月OS联合治疗组69.2%，化疗组49.4%，12个月PFS联合治疗组34.1%，化疗组17.3%，反应率联合治疗组47.6%，化疗组18.9%。联合治疗组仅在单纯化疗的不良反应基础上有所增加，主要是急性肾损伤发生率增加。
图2 Keynote189的OS和PFS结果
What is the role of PD-L1 and other biomarkers?
PD-L1状态的判定方法无疑也非常重要，研究显示除SP142外图示前三种检测方式结果相似。PD-L1的表达随时间延长总体呈上升趋势。PD-L1状态对结果的影响，研究结果显示TPS的比例并没有影响帕博利珠单抗的治疗优势地位。
对于Keynote189研究中TPS≥50%的这部分人群的分析，与Keynote024相比，189研究显示出了更高的ORR，12个月OS比例也显示出了更好的结果。Keynote024中位OS，帕博利珠单抗组30个月，单纯化疗组14.2个月，2年的OS率51%比34.5%，Keynote189研究的数据还需继续随访后才能获得。
对于癌基因依赖性患者，免疫检查点抑制剂治疗的效果仍需进一步的研究。PD-L1治疗在肺癌治疗中应该应用于什么阶段，可以带来PFS获益多少如下图所示。PD-L1表达＜1%和PD-L1 TPS 1-49%的非鳞癌患者基于本研究应该选择选择化疗联合帕博利珠单抗治疗，PD-(L)1联合CTLA-4或IDO1及化疗联合PD-(L)1 CTLA-4仍在临床试验中。本研究结果显示PD-L1表达与否均可以带来生存获益，那么PD-L1的检测是否必要呢？答案是肯定的，因为研究结果中ORR,PFS,OS的结果还是与PD-L1的状态相关，而且也应该探讨其他的标志物如TMB对疗效的影响。PD-L1高表达的患者（TPS≥50%）选择帕博利珠单抗单药治疗或化疗联合帕博利珠单抗治疗，具体选择可以结合临床及毒性情况，而关于PD-(L)1联合化疗或CTLA-4治疗尚在研究中。
图3 keynote189研究中TPS≥50%结果对比Keynote024
图4 PD-L1治疗在肺癌治疗中的应用和PFS获益
Looking forward to changing clinical practice
帕博利珠单抗 培美曲塞 铂类治疗无疑成为了既往未接受过治疗的进展期非鳞非小细胞肺癌的新的标准治疗方案。Keynote189研究获得了总生存期及无进展生存期这两项主要终点，生存获益在所有的亚组分析中都有效，同时不良反应较单纯化疗也仅有少量的增加。另外此研究获得了非常好的结果，但是也仅有34%的患者1年时病情未进展。更好地评估免疫联合化疗治疗的疗效还需更长时间的随访。Keynote189是帕博利珠单抗第三个展现NSCLC总生存获益的临床研究。
图5 期待改变临床实践
What’s Next?
继续进行新的联合治疗以及个性化的免疫治疗无疑是非常重要的。下一步帕博利珠单抗研究的方向，用于更早期疾病的治疗，包括辅助及新辅助治疗；研究用于鳞癌、SCLC以及有肿瘤驱动基因的肿瘤；联合抗血管生成剂治疗；研究可以代表药物治疗敏感性及耐药性的标志物；研究新的联合治疗（联合或不联合化疗）及进一步的个体化治疗。
图6 下一步研究方向
keynote189研究摘要
背景
Keynote021研究中cohort G的结果显示化疗和免疫的联合治疗比单独使用帕博利珠单抗或化疗更有利。相比于培美曲塞 卡铂方案，帕博利珠单抗 培美曲塞 卡铂显着改善晚期非鳞NSCLC患者的客观缓解率ORR和无进展生存率PFS。Keynote189研究对比帕博利珠单抗 培美曲塞-铂类方案与安慰剂 培美曲塞-铂类作为转移性非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗的结果。
方法
入组标准为先前未经治疗的IV期非鳞状NSCLC，无EGFR或ALK改变、ECOG评分0-1。将患者按2:1比例随机分配至帕博利珠单抗200 mg或安慰剂组，两组同时联合培美曲塞500 mg / m2 卡铂或顺铂75 mg / m2，随后两组接受帕博利珠单抗或安慰剂 培美曲塞的维持治疗。随机分层因素为PD-L1肿瘤比例评分（TPS；<1％vs≥1％），铂类药物和吸烟状态。中央盲法评审委员会基于RECIST v1.1标准评估治疗响应。安慰剂组中发生进展PD的患者可以交叉到帕博利珠单抗单药治疗进行。主要终点是ITT人群的OS和PFS。第一次中期分析中预先设定的优效P值为单侧P =0.00128（OS）和P=0.00559（PFS）。
结果
共计有616例患者进行随机：帕博利珠单抗 培美曲塞 铂类（“帕博利珠单抗组”）410例；安慰剂 培美曲塞 铂（“安慰剂组”）206例。帕博利珠单抗组中76.5％的治疗患者和安慰剂组中66.8％的患者接受了≥5个周期培美曲塞的治疗。88.1％的患者具有烟者史，72.2％患者使用卡铂，63.0％的患者TPS≥1％。截至2017年11月8日，中位随访时间达到10.5个月时（range:0.2-20.4），帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有33.8％和17.8％仍在进行治疗。安慰剂组中，有67名患者在研究期间使用了帕博利珠单抗，18名患者在研究之外接受了抗PD-1/PD-L1治疗（交叉比例ITT集中为41.3％，排除仍在接受治疗的患者后比例为50.0％）。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组OS和PFS得到显著改善（HR 0.49; 95％CI 0.38-0.64; P <.00001）和PFS（HR 0.52; 95％CI 0.43-0.64; P <.00001）。帕博利珠单抗组患者尚未达到中位OS，安慰剂组为11.3个月。中位PFS分别为8.8个月vs 4.9个月。
在后续发生治疗转化的亚组人群中，帕博利珠单抗仍显示显著获益，包括所有PD-L1 TPS亚组（<1％的亚组HR=0.59，95％CI：0.38-0.92，1-49％亚组HR=0.55，95％CI：0.34-0.90；≥50％亚组HR=0.42，95％CI：0.26-0.68）。
结论
帕博利珠单抗组与安慰剂组相比，具有更好的OS，PFS和ORR，并且在未接受EGFR或ALK突变的未经治疗的转移性非鳞状NSCLC的患者中具有可控的安全性。以上数据表明，一线帕博利珠单抗 培美曲塞和铂类可能成为非鳞状NSCLC患者一线的新治疗标准。
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